劉煌 梁小芳 黃麗 席銀華 盧秋良 李紹員

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率居高不下，多數(shù)病例在確診時已屬中晚期，部分患者因遠處轉移已無手術指征[1-2]。局部進展期胃癌是指腫瘤浸潤或粘連鄰近器官，不管是否存在淋巴結轉移，遠處轉移患者除外。根治性手術是目前治療局部進展期胃癌的主要手段，較晚期患者可通過術前新輔助化療降期而得到手術根治[3-4]。然而局部進展期胃癌患者行根治切除術后死亡的主要原因是腹膜復發(fā)轉移和肝轉移，約占總體的80%以上，是影響局部進展期胃癌術后預后的最重要因素[5-6]。對于此類患者除手術治療外還需要進行輔助治療，目前單純術后靜脈化療效果有限[7-8]。因此，找到一種降低癌腫局部復發(fā)而提高局部進展期胃癌患者術后的生存期的輔助治療手段，是胃腸外科醫(yī)師亟須解決的問題。筆者自2012年開始前瞻性觀察雷替曲塞腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療治療局部進展期胃癌術后患者的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年8月-2015年5月宜春市人民醫(yī)院普外科收治的胃癌患者98例，均經(jīng)術后病理檢查明確診斷分期，其中符合入組標準46例（局部進展期胃癌患者），納入標準：（1）初次治療患者；（2）術前經(jīng)胃鏡超聲、CT、病理學診斷證實為局部進展期胃癌；（3）KPS評分大于80分，無嚴重內臟疾病，能耐受手術及化療治療；（4）術前未接受過放化療及其他抗腫瘤治療。排除標準：（1）術前檢查提示伴遠處轉移的胃癌患者（肝臟、肺臟、腦、骨等遠處轉移）；（2）術中證實腫瘤伴腹腔廣泛轉移或遠處器官轉移情況；（3）術后拒絕全身靜脈化療及腹腔化療患者。將患者前瞻性非隨機分成聯(lián)合化療組和靜脈化療組。此次研究獲得本院醫(yī)學倫理會同意，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 聯(lián)合化療組 在手術結束前將經(jīng)100 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋后的雷替曲塞（生產(chǎn)廠家：南京正大天晴藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20090325）2.5 mg/cm2灌注至病灶切除區(qū)域，夾畢引流管2 h后開放。于術后3周左右再次行腹腔灌注化療，腹腔化療結束1周左右開始靜脈化療：靜脈化療采用FOLFOX4方案[奧沙利鉑（OXA）85 mg/cm2靜脈滴注，2 h，d1；亞葉酸鈣（LV），200 mg/cm2靜脈滴注，2 h，d1、2；5-FU 400 mg/cm2，靜脈注射，d1，接著給予5-FU 600 mg/cm2連續(xù)靜脈輸入，22 h，d1、2，每2周重復]。聯(lián)合化療方案共實施4個療程。腹腔灌注方法：腹腔灌注前囑患者排空小便，平臥位，取反麥氏點為穿刺點，常規(guī)消毒后，9號穿刺針垂直穿入腹腔，回抽無氣體、液體及血液，患者無不適反應后，先推注20 mL 0.9%氯化鈉注射液，觀察液體確切進入腹腔后，再灌注雷替曲塞2.5 mg/cm2+0.9%氯化鈉注射液500 mL。

1.2.2 靜脈化療組 于術后3周內實施靜脈化療采用FOLFOX4方案，共4個療程。

1.3 觀察指標 （1）兩組于術前1 d和術后3、7 d早晨空腹時靜脈采血，查肝功能（ALT）、腎功能（Cr）、血細胞（RBC、WBC、PLC）。（2）比較兩組術后腹腔引流時間及胃腸功能平均恢復時間。（3）比較兩組患者的并發(fā)癥（吻合口瘺、呼吸衰竭、心律失常、切口感染、肺部感染、腸梗阻）發(fā)生情況。（4）比較兩組患者的不良反應（胃腸道反應、骨髓抑制、肝功能損害）發(fā)生情況。（5）46例患者均隨訪3年，通過住院、門診、電話進行隨訪。術后2年內每3個月隨訪1次，術后第3年每半年隨訪1次。隨訪內容包括體格檢查、檢測血癌胚抗原（CEA）和CA-199、腹部彩超及胸部X線片檢查。期間可疑復發(fā)、轉移病例均經(jīng)盆腔CT、全身正電子發(fā)射型CT（PET-CT）檢查或纖維腸鏡活檢等進一步檢查明確。觀察并比較兩組的術后復發(fā)率、轉移率、3年生存率。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x-±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 聯(lián)合化療組25例：男15例， 女10例， 年 齡43～67歲；TNM分期：Ⅱ期4例，Ⅲa期9例，Ⅲb期12例；病理分型：乳頭轉腺癌11例，管狀腺癌5例，低分化癌5例，印戒細胞癌4例。靜脈化療組21例：男13例，女8例，年齡32～70歲；TNM分期：Ⅱ期3例，Ⅲa期7例，Ⅲb期11例；乳頭轉腺癌9例，管狀腺癌4例，低分化癌4例，印戒細胞癌4例。兩組年齡、性別、病理類型及分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組手術前后肝功能、腎功能、血細胞比較 術前1 d和術后3、7 d，兩組的ALT、Cr、RBC、PLC比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術前1 d和術后7 d，兩組的WBC比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但術后3 d，聯(lián)合化療組的WBC低于靜脈化療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組術后腹腔引流時間及胃腸功能平均恢復時間比較 聯(lián)合化療組患者術后引流時間為（7.23±0.52）d，胃腸道功能平均恢復時間為（4.75±0.63）d，靜脈化療組患者引流時間為（7.13±0.22）d，胃腸道功能平均恢復時間為（4.55±0.73）d，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.4 兩組圍手術期并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組圍手術期并發(fā)癥比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.5 兩組患者化療后不良反應比較 兩組患者胃腸道反應發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

2.6 兩組術后復發(fā)率和轉移率比較 聯(lián)合化療組患者術后局部復發(fā)率為12.0%（3/25），低于靜脈化療組的38.1%（8/21），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.271，P=0.042）；聯(lián)合化療組的腹腔廣泛轉移率為8.0%（2/25），低于靜脈化療組的33.3%（7/21），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.654，P=0.037）；聯(lián)合化療組的遠處轉移率為16.0%（4/25），靜脈化療組的遠處轉移率為14.3%（3/21），兩組的遠處轉移率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

2.7 兩組3年生存率比較 聯(lián)合化療組的3年生存率88.0%（22/25），高于靜脈化療組的61.9%（13/21），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組手術前后肝功能、腎功能、血細胞比較（x-±s）

表2 兩組圍手術期并發(fā)癥發(fā)生情況比較 例

表3 兩組患者化療后不良反應比較

表4 兩組術后復發(fā)和轉移情況比較 例

3 討論

對于可切除的胃癌，決定其復發(fā)轉移及遠期生存率的最主要因素是手術治療的徹底性及腫瘤本身的生物學行為[9]。隨著多學科診治、根治性手術技術、無瘤觀念等的不斷發(fā)展，胃癌患者的生存期較20世紀已有顯著提高，但與日韓等國家相比仍有很大差距。其中一部分原因在于我國局部進展期胃癌占80%以上，這與日本和韓國50%～60%以早期胃癌為主要分期構成的現(xiàn)狀有明顯差別[10-11]。局部進展期胃癌腫瘤常突破漿膜層，浸潤或粘連鄰近器官，常伴周圍淋巴結轉移，術后術野微小癌灶的殘留及脫落腫瘤細胞手術創(chuàng)面的種植是其復發(fā)及轉移的重要因素之一[12]。采用腹腔灌注化療減少手術野的殘留癌細胞以降低腫瘤復發(fā)轉移率已得到大部分臨床醫(yī)師的認可。目前臨床上腹腔化療采用的藥物亦有多種，以氟尿嘧啶緩釋制劑（中人氟安）最常用[13]，近年來國內部分學者在對雷替曲塞的研究中發(fā)現(xiàn)，其半衰期更長，毒副作用更小，應更適合經(jīng)腹腔灌注化療[14]。本文就雷替曲塞腹腔灌注化療聯(lián)合全身化療在局部進展期胃癌治療中的安全性及療效進行了研究。

雷替曲塞腹腔灌注化療的安全性研究：作為腹腔化療藥物，患者術后藥物不良反應（骨髓抑制、肝功能損害）的比較；兩組術后腹腔引流時間及胃腸功能平均恢復時間比較；圍手術期并發(fā)癥（吻合口瘺、呼吸衰竭、心律失常、切口感染、肺部感染、腸梗阻）發(fā)生率的比較是筆者關注的重點。從本研究結果可以發(fā)現(xiàn)，兩組患者的術后腹腔引流時間及胃腸功能平均恢復時間、圍手術并發(fā)癥比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。藥物不良反應中，兩組患者的ALT、Cr、紅細胞、血小板指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而與文獻[15]研究不同在于，本研究聯(lián)合化療組患者在術后第3天白細胞計數(shù)明顯低于單純靜脈化療組，其中大部分白細胞總數(shù)未低于4×109/L，不需進行特殊處理，但其中有2例患者出現(xiàn)白細胞總數(shù)低于3.5×109/L，高熱現(xiàn)象，給予皮下注射重組人粒細胞刺激因子注射液（瑞白）200 μg/支，3 d后均恢復正常，未出現(xiàn)重度骨髓抑制表現(xiàn)。由此可見，關腹前使用雷替曲塞腹腔灌注化療是安全可靠的，并不影響患者的整體術后恢復。

聯(lián)合化療的安全性研究：對于局部進展期胃癌患者，除根治性手術外還需進行輔助治療。本課題選用目前較公認的FOLFOX4方案行術后全身靜脈化療，但即使行術后輔助化療，仍有許多患者在無遠處轉移的情況下出現(xiàn)局部復發(fā)而導致治療失敗。大多數(shù)學者認為是手術未能完全清除肉眼無法見到的微小轉移灶和殘留灶所致。所以，要達到改善局部進展期胃癌患者預后的目的，全身化療聯(lián)合腹腔化療藥物的灌注應該是可以選擇的方法。但化療藥物的聯(lián)合應用，在加強殺滅腫瘤細胞的同時，必然會加重其對人體的毒副作用。所以需要臨床醫(yī)師選擇合適的腹腔灌注化療藥物。雷替曲塞作為一種新型抗腫瘤藥物，可直接抑制胸苷酸合成酶活性，干擾癌細胞DNA合成，達到抗腫瘤的目的，并且該藥物長期在細胞內潴留，可以長時間（半衰期198 h）發(fā)揮作用[16]。此前已有采用雷替曲塞作為5-FU替代物與奧沙利鉑聯(lián)合用于大腸癌、胃癌、乳腺癌的術后化療的研究[17-19]，本研究采用術后雷替曲塞腹腔灌注化療聯(lián)合靜脈化療的輔助化療辦法，結果顯示：兩組患者胃腸道反應發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明患者術后聯(lián)合化療與單純靜脈化療比較，對患者骨髓、肝腎功能、胃腸道反應均無明顯影響。雷替曲塞腹腔灌注化療的近期不良反應主要為Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制，輕度惡心、嘔吐；腹痛、腹脹、低熱經(jīng)對癥處理后均正常，隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)相關嚴重的化學性腹膜炎和腸梗阻并發(fā)癥。當然，為安全起見，筆者采取雷替曲塞腹腔灌注化療1周后行全身靜脈化療的辦法，這可能減輕了一部分聯(lián)合化療所引起的毒副作用。

聯(lián)合化療的療效研究：由于對患者手術根治情況和根治術后化療方案的不同，局部進展期胃癌術后復發(fā)和腹腔、遠處轉移的結果亦有差異，有研究表明，對于進展期胃癌，即使施行了胃癌根治性手術，仍有50%～70%的患者可發(fā)生癌腫復發(fā)[20]。術后復發(fā)的類型可分為：（1）殘胃或手術野（包括淋巴結）局部復發(fā)；（2）腹膜種植性復發(fā)；（3）血源性轉移性復發(fā)。臨床上，往往以一種復發(fā)類型為主，可伴有其他類型同時存在。局部進展期胃癌患者術后復發(fā)的類型以腹膜種植復發(fā)為常見，依次為殘胃或手術野淋巴結、血源性轉移所致的肝臟等處復發(fā)。首次根治性手術至復發(fā)的平均間期為18.1個月，而確診術后復發(fā)至死亡的平均間期僅為7.3個月，所以局部進展期胃癌患者術后癌腫復發(fā)是影響患者長期生存的主要因素[21]。本研究聯(lián)合化療組3年復發(fā)率明顯低于靜脈化療組（P＜0.05），并且證明聯(lián)合化療組可明顯降低患者術后區(qū)域淋巴結復發(fā)及腹膜種植性復發(fā)的概率。分析其原因可能在于：腹腔內雷替曲塞灌注治療可使腹腔內聚集較高的化療藥物濃度，其濃度聚集在腹膜各處，超出靜脈給藥濃度近4倍；并且雷替曲塞在腹腔半衰期為1周余，通過這種高濃度長時效的對腹腔內游離癌細胞（free cancer cells，F(xiàn)CC）的持續(xù)殺滅作用，達到預防局部復發(fā)及治療的效果。但本研究兩組的遠處轉移率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。總體而言，聯(lián)合化療組通過降低癌腫術后局部復發(fā)使得患者術后3年的總生存率顯著高于靜脈化療組（P＜0.05）。

綜上所述，局部進展期胃癌術后的患者早期行雷替曲塞腹腔灌注化療，再加以聯(lián)合化療，其療效優(yōu)于單純靜脈化療，而且不管是雷替曲塞腹腔灌注化療還是聯(lián)合全身靜脈化療，其化療毒副反應多可耐受，是一種安全、有效的治療方法。