馬聰明 姜毅

摘要：姜毅老師，運用益氣活血方治療蒽環(huán)類化療藥致心肌損傷取得良好的臨床效果?，F(xiàn)將姜毅教授從益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)方面治療蒽環(huán)類化療藥致心肌損傷的臨床經(jīng)驗介紹如下，并附以典型醫(yī)案，以饗同道。

關(guān)鍵詞：益氣活血方;蒽環(huán)類化療藥;心肌損傷;臨床經(jīng)驗

中圖分類號：R542.2? ? 文獻標(biāo)志碼：A? ? ?文章編號：1007-2349（2018）06-0102-03

蒽環(huán)類化療藥引起的心肌損傷在祖國醫(yī)學(xué)中并無相應(yīng)的病名，根據(jù)患者常表現(xiàn)出來的癥狀“心悸、氣短、胸悶痛”等，可將其歸為中醫(yī)“心悸”的范疇。中醫(yī)藥治療蒽環(huán)類化療藥引起的心肌損傷能改善癥狀、提高生存質(zhì)量、延長生存的時間等方面具有顯著優(yōu)勢。姜毅老師是云南碩士研究生導(dǎo)師，擅長于中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤疾病?，F(xiàn)將導(dǎo)師運用益氣活血方治療蒽環(huán)類化療藥物致心肌損傷的臨床經(jīng)驗介紹如下。

1 對蒽環(huán)類化療藥致心肌損傷的認(rèn)識

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對蒽環(huán)類化療藥致心肌損傷的認(rèn)識目前，蒽環(huán)類化療藥致心肌損傷的機制尚不明確，可能是由于自由基損傷、鈣離子紊亂、能量凋謝異常、鐵離子代謝紊亂和線粒體凋亡等多種因素共同參與的結(jié)果，在這些不同因素的共同作用下，最終引起心肌細(xì)胞的不同程度的損傷[1]?，F(xiàn)在研究比較多的是自由基損傷學(xué)說[2]，蒽環(huán)類藥物的蒽醌基團在NADH脫氫酶及多種還原酶的作用下，被還原為半醌自由基D2。半醌自由基與氧產(chǎn)生超氧離子（O2+），歧化反應(yīng)后生成O2和O2H2。其中O2H2裂解后會產(chǎn)生大量的自由基——在體內(nèi)可引起微粒體和線粒體的脂質(zhì)過氧化，因此對多種細(xì)胞造成嚴(yán)重的損傷;此外，蒽環(huán)類化療藥還能通過非酶途徑產(chǎn)生大量活性自由基，導(dǎo)致心肌損傷。蒽環(huán)類藥物可以使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度快速增加[3]，可影響心電活動從而導(dǎo)致各種心律失常。蒽環(huán)類藥物還能抑制心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)膜上的Ca2+-ATP酶基因表達，影響Ca2+-ATP酶的生物合成，導(dǎo)致心肌能量代謝障礙，加重細(xì)胞損傷，甚至導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡[4]。還有研究表明[5]，鐵調(diào)節(jié)蛋白-鐵效應(yīng)原件結(jié)合的改變可能是蒽環(huán)類藥物心臟毒性的另一重要因素。另外，還有線粒體凋亡等學(xué)說，然而這些學(xué)說還沒有得到深入研究。

1.2 祖國醫(yī)學(xué)對蒽環(huán)類化療藥致心肌損傷的認(rèn)識蒽環(huán)類化療藥致心肌損傷在祖國醫(yī)學(xué)中并無相應(yīng)的病名，根據(jù)患者常表現(xiàn)出來的癥狀“心悸、氣短、胸悶痛”等，可將其歸為中醫(yī)“心悸”的范疇。其病因病機[6]為：心悸的發(fā)生多因體質(zhì)虛弱、飲食勞倦、七情所傷、感受外邪及藥食不當(dāng)?shù)?，以致氣血陰陽虧損，心神失養(yǎng)，心主不安，或痰、飲、火、瘀阻滯心脈，擾亂心神。

1.2.1 體虛久病稟賦不足，素體虛弱，或久病傷正，耗損心之氣陰，或勞倦太過傷脾，生化之源不足，氣血陰陽虧乏，臟腑功能失調(diào)，致心神失養(yǎng)，發(fā)為心悸。

1.2.2 七情所傷平素心虛膽怯，突遇驚恐，忤犯心神，心神動搖，不能自主而心悸。長期憂思不解，心氣郁結(jié)，陰血暗耗哦，不能養(yǎng)心而心悸;或化火生痰，痰火擾心，心神失寧而心悸。此外，大怒傷肝，大恐傷腎，怒則氣逆，恐則精卻，陰虛于下，火逆于上，動撼心神亦可發(fā)為驚悸。

1.2.3 感受外邪風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹。痹證日久復(fù)感外邪，內(nèi)舍于心痹阻心脈，心血運行受阻，發(fā)為心悸;或風(fēng)寒濕熱之邪，經(jīng)血脈內(nèi)侵于心，耗傷心氣心陰，亦可引起心悸。溫病、疫毒均可灼傷營陰，心失所養(yǎng)，或邪毒內(nèi)擾心神，如春溫、風(fēng)溫、暑溫、白喉、梅毒等病，往往伴見心悸。

1.2.4 藥食不當(dāng)嗜食醇酒厚味、煎炸炙煿，蘊熱化火生痰，痰火上擾心神則為悸?；蛞蛩幬镞^量或毒性較劇，耗傷心氣，損傷心陰，引起心悸。如中藥附子、烏頭等，西藥銻劑、洋地黃、奎尼丁、腎上腺素、阿托品等，或補液過快、過多等。蒽環(huán)類化療藥物所致心肌損害當(dāng)屬此類。

心悸病位主要在心，主因心神失養(yǎng)，心神動搖，悸動不安。但其發(fā)病與肺、脾、腎、肝四藏功能失調(diào)有關(guān)。如肺氣虛損，不能助心，心脈運行不暢則心悸不安。脾不生血，則致心血不足，心神失養(yǎng)而發(fā)動悸。脾虛運化無力，痰濕內(nèi)生，濕熱擾動心神，心神不安而發(fā)病。腎陰不足，水不制火，或腎陽虧虛，心陽化源不足，均可致心悸。肝氣郁滯，氣滯血瘀，或氣郁化火，致使心脈不暢，心神受擾，都可引發(fā)心悸。

心悸的病理性質(zhì)主要有虛、實兩個方面。虛者主要是氣血陰陽虛損，使心失滋養(yǎng)，而致心悸;實者多由痰火擾心，水飲上凌及心血瘀阻而致。且虛實之間每每互相夾雜或相互轉(zhuǎn)化，實證日久耗傷正氣，則可兼見“氣血陰陽”之虧損;虛證亦可致瘀阻脈絡(luò)而夾雜實證表現(xiàn)。如陰虛內(nèi)熱者常兼見火亢或痰熱癥候，陽虛者不能蒸化水濕而見水飲、痰濕癥候，氣血虧虛、氣血運行不暢而易出現(xiàn)氣血瘀滯?？傊?，本病多為本虛標(biāo)實之證，其本為“氣血虧虛，陰陽虧損”;其標(biāo)是“氣滯、血瘀、痰濁、水飲”，臨床多表現(xiàn)為虛實夾雜。

2 益氣活血方組方特點及現(xiàn)代藥理研究

2.1 組方特點蒽環(huán)類化療藥致心肌損傷從中醫(yī)學(xué)角度分析，其本質(zhì)是人體氣血功能的紊亂。血液的運行有賴于心氣的推動，《血證論》有云：“運血者，即是氣?！币虼?，氣的充盛是保證血液的正常運行的前提，反之，氣虛則無力推動血行，從而產(chǎn)生血瘀的病變，“血氣不和，百病乃變化而生”。

蒽環(huán)類化療藥致心肌損傷臨床表現(xiàn)中醫(yī)辨證分型以氣陰兩虛，脈絡(luò)瘀阻多見?；颊呋熀蟪３霈F(xiàn)神疲乏力，氣短懶言，胸悶心悸，心胸痹痛，舌質(zhì)晦暗，苔薄白脈細(xì)澀等癥，兼有陰虛證者還可見心悸失眠、口干心煩等癥。病機主要為氣虛為本，因虛致實，氣虛致使血行無力推動而導(dǎo)致血瘀，形成氣虛血瘀的虛實夾雜之證，甚或熱毒傷津耗氣，兼見氣陰兩虛之證。益氣活血方由中醫(yī)經(jīng)典方劑《內(nèi)外傷辨惑論》之生脈散加減化裁而來，方劑組成包括：太子參、炙黃芪、紅景天、三七、瓜蔞皮、麥冬、桑椹、炙遠(yuǎn)志、炙甘草，共9味中藥。方中重用太子參、炙黃芪補氣健脾，以滋生氣之源，共為君藥;紅景天補脾益氣、化瘀活血，用以增強君藥益氣之功，瓜蔞皮、三七活血化痰，通絡(luò)定痛，理氣寬胸，三者合用，提升全方益氣活血之效，共為臣藥;麥冬、桑椹、炙遠(yuǎn)志為佐助之品，以滋陰益氣生津;炙甘草為使藥，有調(diào)和藥性，益氣復(fù)脈，兼具解毒之功。諸藥合用，方證相投，嚴(yán)守病機，發(fā)揮益氣養(yǎng)陰扶正，化瘀通絡(luò)祛邪之功[7]。

2.2 現(xiàn)代藥理學(xué)研究太子參中的人參皂苷不僅增強心肌收縮力，降低周圍血管阻力及心肌耗氧量，還可以消除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而保護心肌[8，9];黃芪的主要成分黃芪總皂苷可以改善小鼠心肌肌漿網(wǎng)鈣泵活力，降低心肌組織結(jié)構(gòu)的損傷，從而對心臟起保護作用[10];紅景天可以通過清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化改善大鼠心肌缺血及梗死的面積[11];現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為麥冬中的麥冬多糖和麥冬皂苷均具有不同程度的保護心肌組織，增強心肌細(xì)胞的抗缺氧能力，保護心肌細(xì)胞SOD活性，減輕脂質(zhì)過氧化，改善心肌組織代謝等功效[12，13];Liu 等研究表明，桑椹水提取物具有清除自由基的作用[14];藥理研究證明瓜蔞注射液對于豚鼠離體心臟有擴冠作用[15];動物實驗證實三七中的三七皂苷對阿霉素心肌損傷模型大鼠心肌細(xì)胞具有直接保護作用，會明顯降低反應(yīng)心肌細(xì)胞損傷程度的LDH（乳酸脫氫酶），CK-MB等指標(biāo)，同時反應(yīng)細(xì)胞抗損傷能力的指標(biāo)SOD、CAT（過氧化氫酶）相應(yīng)增高，研究者認(rèn)為PNS能保護心肌細(xì)胞抗氧化酶活力的正常，在緩解阿霉素心肌細(xì)胞損傷方面作用理想，除此之外，PNS對心肌細(xì)胞的保護作用也可能與其調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平有一定關(guān)系[16]。

3典型病案

侯某，女，62歲，左乳腺癌術(shù)后（2014年1月行左乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后病理：侵潤性導(dǎo)管癌）。于2016年10月11日首次就診，CAF方案化療4程，單藥ADM化療15程;就診時癥見：心悸、心慌、胸痛、胸悶明顯，盜汗，納眠差，夜間易醒，二便尚可，舌質(zhì)淡暗，舌尖紅，苔少，脈弦細(xì)。由于上述癥狀隨化療進行性加重，被迫停止化療。

處方：太子參15 g，炙黃芪15 g，紅景天15 g，三七（兌服）5 g，瓜蔞皮10 g，麥冬10 g，桑椹15 g，炙遠(yuǎn)志10 g，炙甘草5 g（7劑，水煎內(nèi)服，日三次飯后溫服，日一劑）

7 d后二診：患者上述癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)予以上方7劑以鞏固療效。

又7 d后三診：患者上述癥狀好轉(zhuǎn)，故繼續(xù)予以CAF方案化療，同時予以上方7劑，待此程化療后繼服，以避免上述癥狀再次出現(xiàn)或加重。

按：方中重用太子參、炙黃芪補氣健脾，以滋生氣之源，共為君藥;紅景天補脾益氣、化瘀活血，用以增強君藥益氣之功，瓜蔞皮、三七活血化痰，通絡(luò)定痛，理氣寬胸，三者合用，提升全方益氣活血之效，共為臣藥;麥冬、桑椹、炙遠(yuǎn)志為佐助之品，以滋陰益氣生津;炙甘草為使藥，有調(diào)和藥性，益氣復(fù)脈，兼具解毒之功。諸藥合用，方證相投，嚴(yán)守病機，發(fā)揮益氣養(yǎng)陰扶正，化瘀通絡(luò)祛邪之功。故患者服用該方后，心悸、心慌、胸痛等癥狀得以明顯好轉(zhuǎn)，然后患者身體條件能夠繼續(xù)予以化療。

參考文獻：

[1]Takemura G，F(xiàn)ujiwara H.Doxorubicin-induced cardiomyopathy from the cardiotoxic mechanisms to management[J].Progress in Cardiovascular Diseases，2007，49（5）：330-352.

[2]Floyd JD，Nguyen DT，Lobins R L.Cardiotoxicity of cancer therapy.J Clin Oncol，2005，23（30）：7685-7696.

[3]RVitelli M，F(xiàn)ilippelli A，Rinaldi B，et al.Effects of docosahexaenoicacid on Ca2+ increase induced by doxorubicin in ventricular rat cardiomyocytes[J].Life Sci，2002，71（16）：1905-1916.

[4]Santos D L，Moreno A J M，Leino R L，et al.Carvedilol Protects against Doxorubicin-Induced Mitochondrial Cardiomyopathy[J].Toxicology & Applied Pharmacology，2002，185（3）：218-227.

[5]Cusack BJ，Gambliel H，MusserB，et al.Prevention of chronicanthracycline cardiotoxicity in the adult fischer 344 rat bydexrazoxane and effects on iron metabolism[J].Cancer Chemother Pharmacol，2006，58（4）：517-526.

[6]周仲英.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].2版.中國中醫(yī)藥出版社，2007：2.

[7]徐岳.益氣活血方治療蒽環(huán)類化療藥物致慢性心肌損害的臨床研究[D].云南中醫(yī)學(xué)院，2013.

[8]汪劍飛.太子參藥理研究進展[J].實用藥物與臨床，2013，16（4）：333-334.

[9]黎明.太子參的藥理研究及臨床應(yīng)用[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2010，6（6）：35-36.

[10]陸曙，張寄南，楊笛，等.黃芪總皂苷影響病毒感染心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣泵活力及其基因達[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2000，80（12）：953-954.

[11]許晗，尹偉偉，丁鼎.高山紅景天總苷抗衰老作用機理的實驗研究[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，35（2）：248-252.

[12]曹爽，付紹智，王永多，等.麥冬多糖藥理作用研究進展[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，Journal of Anhui Agri Sci，2015，43（28）：63-66.

[13]于曉文，杜鴻志，孫立，等.麥冬皂苷藥理作用研究進展[J].藥學(xué)進展，2014，38（4）：279-284.

[14]LIU L K，LEE H J，SHIH Y W，et al.Mulberry anthocyanin extracts Inhibit LDL oxidation and macrophage-derived foam cell formation induced by oxidative LDL[J].Journal of Food Science，2008，73（6）：113-121.

[15]上海市化工“七·二一”工人大學(xué)有機系中草藥組.栝樓研究Ⅲ栝樓有效成分的研究初報-有效部位分離、藥理及臨床觀察[J].醫(yī)藥工業(yè)，1975，（1）：15.

[16]師潤，劉靂，霍楊，等.三七皂苷對阿霉素致心肌損傷保護作用的研究[J].中國中藥雜志，2007，32（24）：2632-2635.