李苗苗,劉 靜，郭澤淇，胡曉芳

(1.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院檢驗(yàn)科，沈陽 110016；2.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧大連 116044)

細(xì)胞色素P450(CYP2C19)同工酶是細(xì)胞色素P450重要的代謝酶之一。不同的CYP2C19基因型在藥物代謝的速率上有明顯差異。CYP2C19*1是野生型等位基因，CYP2C19*2和*3稱為功能缺失型等位基因。根據(jù)對氯吡格雷的代謝速率，CYP2C19基因型分為快代謝(*1/*1)、中代謝(*1/*3、*1/*2)和慢代謝(*2/*2、*2/*3、*3/*3)[1]。近年來，我國冠心病的發(fā)病率和致殘率大幅度增加[2]。盡管經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)介入治療術(shù)(PCI)能有效緩解冠心病患者的癥狀，降低病死率，但PCI術(shù)后常規(guī)應(yīng)用氯吡格雷，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者發(fā)生心血管不良事件，稱之為氯吡格雷抵抗 。已有研究表明，這與CYP2C19酶的基因多態(tài)性有關(guān)，CYP2C19基因多態(tài)性通過影響氯吡格雷的代謝速率，影響PCI術(shù)后患者的臨床結(jié)局[3-4]。本研究旨在了解我國冠心病患者CYP2C19基因多態(tài)性的分布特征，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1檢索策略 應(yīng)用計算機(jī)于數(shù)據(jù)庫Pubmed、Embase、Cochrane Library、知網(wǎng)、萬方、維普檢索，檢索英文主題詞為“cytochrome p-450 cyp2c19”、“coronary disease”、“China”和中文主題詞“冠心病”、“CYP2C19”、“基因”、“多態(tài)性”。以獲得中國人群冠心病患者CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時限為建庫至2018年4月。共檢索文獻(xiàn)420篇。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)患者明確診斷為冠心?。?2)包含詳細(xì)的CYP2C19基因型檢測結(jié)果；(3)為隨機(jī)對照試驗(yàn)或觀察性研究；(4)文獻(xiàn)發(fā)表語言及時間不限。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)系統(tǒng)回顧或Meta分析；(2)數(shù)據(jù)重復(fù)；(3)納入的患者人數(shù)<10例；(4)未報道研究類型；(5)未檢測*3等位基因。

1.3文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 2位評價者根據(jù)預(yù)先指定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并對最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。若存在分歧，則通過協(xié)商解決。對于有重復(fù)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，納入數(shù)據(jù)更全面的文獻(xiàn)。提取的數(shù)據(jù)包括：納入文獻(xiàn)特征、納入人群基本特征、CYP2C19的6種基因型發(fā)生率等數(shù)據(jù)。

1.4質(zhì)量評價 應(yīng)用STROBE聲明評估納入文獻(xiàn)的質(zhì)量[5]。STROBE申明有22個條目，每篇納入本研究的文獻(xiàn)符合STROBE申明的條目數(shù)評分。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 計算不同地區(qū)和民族冠心病患者CYP2C19的6種基因型合并率及其95%置信區(qū)間(95%CI)，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型獲得更穩(wěn)健的結(jié)果。Q檢驗(yàn)P<0.1和統(tǒng)計量I2>50%提示研究間存在明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。應(yīng)用敏感度分析探討異質(zhì)性的來源。發(fā)表性偏倚通過Egger檢驗(yàn)進(jìn)行評估(納入文獻(xiàn)>3篇時)。采用StatsDirect 3.0.113.0軟件進(jìn)行上述統(tǒng)計學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 420篇文獻(xiàn)篩選流程圖(圖1)中檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻(xiàn)數(shù)具體如下:PubMed(n=65)、Embase(n=47)、Cochrane Library(n=0)、維普(n=75)、知網(wǎng)(n=119)、萬方(n=114)。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的38篇文獻(xiàn)以人群的地域來源劃分共涉及15個省份和2個直轄市。北京(n=7)[6-12]、河南(n=5)[13-17]、新疆(n=5)[18-22]、四川(n=1)[23]、重慶(n=2)[24-25]、武漢(n=2)[26-27]、福建(n=2)[28-29]、南京(n=2)[30-31]、江蘇(n=2)[32-33]、廣東(n=2)[34-35]、山東(n=1)[36]、云南(n=2)[37-38]、陜西(n=1)[39]、浙江(n=1)[40]、內(nèi)蒙古(n=1)[41]、遼寧(n=1)[42]、江西(n=1)[43]。不同地域及種族冠心病患者CYP2C19基因型合并率結(jié)果見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3質(zhì)量評價 38篇納入文獻(xiàn)均記錄了13～20項(xiàng)STROBE清單條目。

表1 不同地域及種族冠心病患者CYP2C19基因型合并率

續(xù)表1 不同地域及種族冠心病患者CYP2C19基因型合并率

地域/種族?2/?2合并率(%)95%CI?2/?3合并率(%)95%CI?3/?3合并率(%)95%CI全國8.550.074^0.098#△2.930.026^0.0330.400.003^0.005△亞組(地區(qū)) 北京9.570.085^0.1082.360.018^0.0300.280.001^0.005 河南9.290.075^0.1123.040.022^0.0400.450.003^0.009 新疆5.810.047^0.070△2.030.012^0.031△0.590.003^0.010△ 四川及重慶?10.190.083^0.1227.550.051^0.1040.450.0004^0.0131 廣東?8.760.059^0.1222.270.009^0.0420.160.000^0.009 福建?15.810.053^0.3043.890.011^0.083#0.880.004^0.016 南京?10.630.092^0.1212.820.023^0.0340.350.002^0.006 江蘇?9.110.074^0.1102.260.002^0.062#1.780.000^0.080# 云南?8.110.060^0.1053.790.024^0.0550.720.000^0.030 山東1.792.140.36 武漢11.110.083^0.1423.170.017^0.0500.000.000^0.006 陜西7.393.230.69 浙江13.709.591.37 內(nèi)蒙古12.054.822.41 遼寧9.843.650.07 江西2.842.840.28亞組(民族) 漢族10.350.085^0.123#3.430.029^0.0400.430.003^0.006 維吾爾族5.160.038^0.0671.280.006^0.0210.490.001^0.011 蒙古族12.054.822.41

注：*同一地區(qū)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)<3，Egger檢驗(yàn)不能檢驗(yàn)其發(fā)表偏倚；#所納入該地域相關(guān)文獻(xiàn)間有明顯異質(zhì)性，I2>50%，Q檢驗(yàn)P<0.1；△所納入該地域相關(guān)文獻(xiàn)間有明顯發(fā)表偏倚，Egger檢驗(yàn)P<0.1；無95%CI項(xiàng)指該省份只有1篇相關(guān)文獻(xiàn)

2.4與氯吡格雷代謝相關(guān)的CYP2C19基因型分布結(jié)果 本研究共納入38篇文獻(xiàn)，16 981例冠心病患者中，共17篇報道研究人群為漢族，3篇為維吾爾族，1篇為蒙古族。不同地域和民族冠心病患者中CYP2C19的6種基因型合并率及其95%CI，見表1。

2.5我國部分地區(qū)冠心病患者中CYP2C19基因型分布特征 檢索北京地區(qū)與本研究相關(guān)文獻(xiàn)7篇，共包括2 397例患者。計算CYP2C19基因型在北京冠心病人群中合并率時，CYP2C19*2/*2合并率納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=90%(95%CI：82.6%～93.6%)，通過敏感性分析提示，吳龍梅等[7]的研究為異質(zhì)性來源。該研究納入的205例患者CYP2C19*2/*2基因型發(fā)生率為0.0%。排除該文獻(xiàn)計算合并率分別為40.71%、40.49%、6.96%、9.57%、2.36%、0.28%，均無異質(zhì)性及發(fā)表偏倚。其他省份冠心病患者CYP2C19不同基因型合并率結(jié)果見表1。同時，本研究合并了CYP2C19的6種基因型在四川及重慶地區(qū)人群中的分布特征，以了解相鄰地區(qū)冠心病患者的基因型分布差異。在不同民族的冠心病患者中，CYP2C19 *2/*2、*2/*3、*3/*3基因型均以蒙古族冠心病患者最多，分別占12.05%、4.82%、2.41%。以維吾爾族冠心病患者最少見，分別占5.16%、1.28%、0.49%。

3 討 論

CYP2C19功能缺失等位基因是冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生氯吡格雷抵抗的重要原因，并且，CYP2C19*2等位基因是年輕心肌梗死患者應(yīng)用氯吡格雷后預(yù)后情況的重要決定因素[1,44]。據(jù)統(tǒng)計，2009年全球大約有2 500萬人在服用氯吡格雷。2010年，美國食品藥品監(jiān)督管理局要求在氯吡格雷說明書中增加最高級黑框警告，提到應(yīng)該篩查CYP2C19基因型，慢代謝型的冠心病患者應(yīng)考慮改變治療策略[45]。2016年11月7日我國已正式將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)寫入“十三五”《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》，相對于歐美冠心病患者，我國有更多攜帶*2和*3的冠心病患者。但目前我國沒有冠心病患者CYP2C19基因篩查的相關(guān)指南，CYP2C19基因多態(tài)性發(fā)生率對臨床醫(yī)生個體化用藥有重要意義。

我國疆域遼闊，民族眾多。因此，CYP2C19基因型發(fā)生率在我國部分地區(qū)冠心病患者中有明顯差異。在我國冠心病患者中，氯吡格雷快代謝基因型以廣東、江西、新疆較多，分別占45.01%、47.16%、52.42%。快代謝基因型在我國自東到西，整體呈逐漸上升趨勢。氯吡格雷中代謝基因型發(fā)生率以山東冠心病患者最多，占58.93%，以浙江和新疆冠心病患者較少，分別占34.25%、38.98%。中代謝基因型在我國自東到西，整體呈逐漸減少趨勢。氯吡格雷慢代謝基因型發(fā)生率以浙江冠心病患者最多，占24.66%，以山東和江西較少，分別占4.29%、5.96%。

本研究仍有不足之處，納入研究的數(shù)量較少，不能覆蓋全國各地區(qū)和民族，還需要更多的樣本進(jìn)一步探討CYP2C19基因型在我國不同地域及民族冠心病患者中的分布差異，有無法排除的異質(zhì)性和發(fā)表偏倚存在。因此，本研究結(jié)果還需大樣本進(jìn)一步探究。

綜上所述，我國CYP2C19基因型發(fā)生率存在明顯的地域和種族差異，且冠心病患者中氯吡格雷慢代謝型發(fā)生率為4.29%～25.13%。我國有相當(dāng)一部分冠心病患者攜帶氯吡格雷慢代謝基因型，在我國冠心病患者應(yīng)用氯吡格雷治療之前，篩查氯吡格雷代謝相關(guān)CYP2C19基因型有非常重要的意義，能夠最大限度提高治療效果，降低氯吡格雷相關(guān)不良心血管事件，降低冠心病患者的治療費(fèi)用。