劉志平，張金華，王湘寧，徐瑩

非酒精性脂肪性肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是以肝臟脂肪含量增多、彌漫性肝細胞脂肪變?yōu)樘卣鞯募膊　AFLD存在明顯的胰島素抵抗，可導致肝臟脂肪沉積、脂質過氧化，使肝細胞發(fā)生脂肪變性，還可通過慢性微炎癥狀態(tài)激活免疫細胞，釋放大量炎性介質致使肝臟損害［1］。肝臟是儲存鐵的主要部位，鐵超載與NAFLD之間的關系越來越受重視。鐵超載主要與肝臟對鐵的代謝受到抑制有關，鐵超載增加NAFLD及相關并發(fā)癥的發(fā)病風險［2-3］。近年來關于維生素D與NAFLD之間的關系逐漸受到關注，然而關于維生素D在NAFLD中的相關機制尚不明確。本研究通過觀察NAFLD患者體內維生素D與鐵代謝相關指標血清鐵（serum iron，SI）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）及鐵調素（hepcidin，Hepc）的變化及其與胰島素抵抗之間的關系，探討維生素D缺乏對NAFLD的影響及可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月—2017年12月在我院就診的單純性NAFLD患者186例為研究對象。NAFLD診斷標準參照亞太工作組NAFLD指南的臨床診斷標準［4］。根據國內相關指南推薦［5］，按照血清25羥維生素D3［25-hydroxyvitamin D3，25（OH）D3］水平將研究對象分為維生素D缺乏組［25（OH）D3≤20 μg/L，115例］和非缺乏組（71例）。排除標準：（1）酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、wilson病、藥物性肝損傷者。（2）惡性腫瘤、肝膿腫和膽道疾病者。（3）合并糖尿病、貧血、嚴重心腦血管疾病、腎功能不全、甲狀旁腺疾患以及近3個月內服用過影響維生素D代謝的藥物者。

1.2 方法

1.2.1 一般指標檢測 所有受試者測量身高、體質量，計算體質量指數（body mass index，BMI）。血壓檢測：研究對象靜坐15 min以上，采用常規(guī)袖套水銀血壓計測量3次，每次間隔5 min，取平均值。

1.2.2 實驗室檢查 所有受試者禁食10 h以后于次晨抽取靜脈血標本，采用日本日立公司7600全自動生化分析儀檢測肝功能、腎功能、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterin，HDL-C）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、SI等指標。放免法測定空腹胰島素（fasting insulin，FINS）水平；胰島素抵抗評估：計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。電化學發(fā)光法測定25（OH）D3、SF濃度，試劑盒購自德國羅氏公司。酶聯免疫吸附測定（ELISA）法檢測Hepc濃度，試劑盒購自上海遠慕生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，相關性分析采用Pearson相關；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組基本資料比較 缺乏組與非缺乏組比較，年齡、性別、收縮壓、舒張壓、TG、TC、HDL-C、LDLC、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（gamma glutamyl transferase，GGT）、FPG等指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），缺乏組BMI、FINS水平高于非缺乏組（P＜0.05），見表1。

2.2 2組SI、SF、Hepc及HOMA-IR比較 2組SI差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；缺乏組SF、Hepc水平及HOMA-IR均高于非缺乏組（P＜0.05），見表2。

2.3 維生素D與鐵代謝指標及胰島素抵抗的相關性 186例NAFLD患者中，血清25（OH）D3水平與SF、Hepc及HOMA-IR呈弱負相關（r分別為-0.328、-0.314及-0.293，均P＜0.05），而血清25（OH）D3水平與SI之間則無明顯相關性（r=-0.174，P＞0.05）。

3 討論

NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷，與代謝綜合征互為因果。NAFLD被認為是代謝綜合征在肝臟的表現，與代謝綜合征的相關組分如肥胖、高血糖、血脂紊亂、胰島素抵抗等之間密切相關。SF是反映體內鐵儲存的主要指標之一，體內SF水平升高通常提示存在鐵超載現象。SF與氧化應激、胰島素抵抗及代謝綜合征之間存在顯著相關性［6］。Kowdley等［7］研究發(fā)現，NAFLD患者體內SF水平明顯升高，且SF水平與肝組織病理損傷嚴重程度之間存在正相關。筆者既往的研究亦發(fā)現，NAFLD患者SF水平明顯高于健康對照組，SF水平升高是NAFLD胰島素抵抗的主要影響因素［8］。因此，SF水平升高表明NAFLD體內存在鐵代謝異常，而鐵負荷水平升高則參與了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。然而，NAFLD患者體內鐵代謝異常產生原因尚未明了。本研究發(fā)現，NAFLD患者中，維生素D缺乏組SF水平明顯高于非缺乏組，提示在NAFLD患者中，維生素D可能參與了鐵代謝的調控過程。

Tab.1 Comparison of general information between two groups表1 2組基本資料比較

Tab.2 Comparison of SI，SF，Hepc and HOMA-IR between two groups表2 2組血清SI、SF、Hepc及HOMA-IR比較 （x±s）

維生素D受體在體內分布極其廣泛，除了在維持骨骼健康中起著至關重要的作用外，其在骨外的生物學作用也越來越受關注。近年來關于維生素D與心血管疾病、糖尿病以及NAFLD之間的相關性逐漸受到重視，體內維生素D缺乏可能參與了上述疾病的發(fā)生和發(fā)展。動物實驗發(fā)現，在小鼠體內維生素D缺乏增加了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，并導致了胰島素抵抗的發(fā)生［9］。本研究結果顯示，NAFLD患者中，維生素D缺乏組HOMA-IR值高于非缺乏組，相關性分析顯示，維生素D水平與HOMA-IR存在負相關，提示維生素D缺乏可能加重了NAFLD患者胰島素抵抗，與動物研究中的發(fā)現一致。Hepc是肝臟合成的一種調控鐵代謝的重要因子，其主要的作用是抑制小腸對鐵的重吸收以及抑制巨噬細胞和肝細胞對鐵的釋放［10］。Bacchetta等［11］則發(fā)現，維生素D通過與維生素D受體結合，直接導致了肝細胞中Hepc的mRNA表達水平下降。本研究發(fā)現在維生素D缺乏的NAFLD患者中，血清Hepc、SF水平均明顯高于非缺乏組，而2組SI水平差異則無統(tǒng)計學意義。相關性研究發(fā)現，血清維生素D水平與SF、Hepc及HOMA-IR之間呈弱負相關，表明在NAFLD患者體內，維生素D亦參與了鐵代謝的調控過程，維生素D水平下降對Hepc表達的抑制作用減弱，肝細胞等對鐵的釋放減少，體內鐵負荷水平增加，SF水平升高；而體內鐵負荷加重可導致肝臟鐵沉積增多致使肝細胞受損，進而炎癥因子、活性氧簇水平升高則可加重胰島素抵抗。

綜上所述，NAFLD合并維生素D缺乏組患者BMI、FINS、SF、Hepc及HOMA-IR水平明顯高于非維生素D缺乏組。維生素D可能通過調節(jié)NAFDL患者體內鐵代謝過程，導致血清鐵蛋白水平升高，進而加重胰島素抵抗。