丁 祺，常玉清，袁曉琪，方建晨

1.寧波市臨床病理診斷中心組織病理科，浙江 寧波 315000；

2.上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院病理科，上海 200040；

3.寧波市婦女兒童醫(yī)院小兒外科，浙江 寧波 315000

近年來，隨著人們對免疫組織化學和分子生物學的深入研究，已發(fā)現(xiàn)十幾種腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）亞型［1］，透明細胞乳頭狀腎細胞癌（clear cell papillary renal cell carcinoma，CCPRCC）是一種近幾年剛認識的腎細胞癌［2］，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）泌尿系統(tǒng)腫瘤分類（2004）中未見此類型。然而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，CCPRCC有其獨特的形態(tài)學特點、免疫表型及生物學行為。2013年，國際泌尿病理協(xié)會（International Society of Urological Pathology，ISUP）推薦對WHO腎腫瘤分類（2004）進行修改，增加CCPRCC。目前國內(nèi)文獻報道較少，現(xiàn)收集7例CCPRCC病例進行回顧性分析，并結合相關文獻復習其臨床發(fā)病特征、病理學診斷及鑒別診斷特點，以提高對CCPRCC的認識。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集寧波市臨床病理診斷中心2011年1月—2017年12月確診的7例CCPRCC患者，所有切片均經(jīng)2名以上主任醫(yī)師閱片達成一致，收集相應的臨床資料并進行隨訪。

1.2 方法

所有標本均經(jīng)4%的甲醛溶液固定，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，H-E染色，光鏡觀察，免疫組織化學采用EnVision兩步法。所用抗體包括CD10、CK7、CK8、CD117、TFE3、Ki-67、vimentin、PAX-8、CA9和CK34βE12等試劑均購自福州邁新生物技術開發(fā)有限公司，用PBS代替一抗作陰性對照。

2 結 果

2.1 臨床資料

病例1，男性，51歲，B超檢查發(fā)現(xiàn)左腎占位性病變，體檢：腹軟，無壓痛，行左腎部分切除術。病例2，男性，75歲，B超檢查發(fā)現(xiàn)右腎占位性病變，CT示右腎下極腫塊，腎癌可能性大，行右腎部分切除術。病例3，女性，49歲，尿頻、尿急、尿痛1個月，上腹部不適，CT示左腎占位性病變，行左腎根治性切除術。病例4，男性，36歲，體檢發(fā)現(xiàn)左腎占位性病變，1個月后入院，全腹軟，無壓痛，雙腎區(qū)叩擊痛陰性，行腎部分切除術。病例5，男性，43歲，左腎絞痛，體檢無殊，CT示左腎囊實性占位性病變，行左腎部分切除。病例6，男性，53歲，體檢發(fā)現(xiàn)左腎占位性病變，行左腎部分切除術。病例7，男性，44歲，因“結腸多發(fā)息肉”住院治療，行CT檢查示左側腎臟中部腫瘤，MRI提示左腎上極腫瘤伴出血，腎癌可能性大。

2.2 大體

7例腫塊均位于腎內(nèi)，與周圍組織界限清楚，切面部分呈實性，部分呈囊實性，灰紅或灰黃色，腫塊最大徑0.8～3.6 cm。無出血及壞死。

2.3 鏡下

腫塊與周圍組織境界清楚，可見厚的纖維包膜，間質(zhì)纖維組織增生伴出血，可見散在厚壁血管，腫瘤細胞顯示多種生長方式：大部分為腺管狀結構、微囊結構及數(shù)量不等的以纖維血管間質(zhì)為軸心的真性乳頭狀結構，其中有2例可見腎小球樣結構，腫瘤細胞小至中等大小，立方形或柱狀，細胞質(zhì)透明，細胞核圓形或卵圓形，遠離基底膜呈線性排列，核分裂像罕見，3例為1級，4例為2級。7例均未見腎盂累及，未見神經(jīng)及脈管累及（圖1～6）。

圖 1 腫瘤細胞腺管狀結構Fig. 1 Glandular tubular structure of the tumor cells

圖 2 可見腎小球樣結構Fig. 2 The glomerulus-like structure

圖 3 腔內(nèi)可見紅染分泌物Fig. 3 Red stained secretions were visible in cavity

圖 4 CA9彌漫強陽性Fig. 4 Diffuse expression strong positive CA9

圖 5 CK7彌漫強陽性Fig. 5 Diffuse expression of strong positive CK7

圖 6 CK34βE12彌漫陽性Fig. 6 Diffuse expression of positive CK34βE12

2.4 免疫組織化學

7例均表達CK7、CK8、vimentin、PAX-8、CA9和CK34βE12，Ki-67增殖指數(shù)5%左右，7例均不表達CD117、TFE3和CD10。

2.5 隨訪

本組7例患者術后隨訪2個月至4年，均無瘤生存，均無復發(fā)及轉移。

3 討 論

CCPRCC由Tickoo等［3］于2006年首次報道，目前國外文獻報道100余例，國內(nèi)饒秋等［4］、馬藝琿等［5］、賴玉梅等［6］、肖曉嵐等［7］、王功偉等［8］、何玨［9］、李磊［10］、楊曉群等［11］及姬果等［12］共報道共59例，將其臨床病理特點歸納如下：① CCPRCC發(fā)病年齡較廣，以中老年人居多，無性別傾向，文獻報道中男性多見，男性33例，女性26例，本組7例患者的發(fā)病年齡為36～75歲，男性6例，女性1例。② 起初有學者認為CCPRCC主要見于終末期腎病，后來發(fā)現(xiàn)也可見于非腎?。?，13］，國內(nèi)文獻報道中絕大多數(shù)患者無臨床癥狀，多系體檢時發(fā)現(xiàn)占位性病變，部分患者因腰疼或尿頻、尿急、尿痛前來就診，李磊［10］報道有1例伴有逢希伯林道（von Hippel-Lindau，VHL）病。本組7例患者中，僅1例因尿頻、尿急、尿痛前來就診，其余6例均無臨床癥狀。③ 大部分腫瘤常單側單發(fā)，國內(nèi)文獻報道僅3例為雙側發(fā)生，本組7例均為單發(fā)性腫瘤。切面灰紅或灰黃色，與周圍組織邊界清楚，未見壞死及出血。④ 鏡下有完整的包膜。

CCPRCC的腫瘤細胞排列結構包括：

① 管狀及囊狀：腫瘤組織形成大小不等的管狀及擴張的囊狀結構，囊腔內(nèi)可見出血及粉染分泌物，似甲狀腺濾泡結構，部分囊內(nèi)壁可見乳頭生長并突入囊腔；② 乳頭狀：部分乳頭為纖細且復雜分支的乳頭，部分乳頭為無分支的初級乳頭結構，文獻報道中有2例可見腎小球樣結構，本組7例中有2例可見腎小球樣結構；③ 局部形成巢狀或腺泡狀結構。腫瘤細胞小至中等大小，圓形、立方形或柱狀，細胞質(zhì)豐富透明，細胞核圓形或橢圓形，典型形態(tài)時細胞核遠離基底膜位于腔面呈線性排列，似分泌早期子宮內(nèi)膜腺體結構［14］，復習國內(nèi)文獻報道中有1例缺乏核遠離基底膜排列的特點，反而細胞核排列較亂，部分靠近基底膜［15］，本組7例患者中，有6例細胞核排列特點與文獻相符，僅1例出現(xiàn)細胞核排列結構雜亂，部分遠離基底膜位于腔面，部分靠近基底膜，表明核的排列特點雖然具有提示意義，但并并不足以作為診斷依據(jù)［16］。WHO/ISUP細胞核分級低，大部分為1或2級。本組7例患者中，3例為1級，4例為2級。CCPRCC間質(zhì)中可有大量或局灶平滑肌組織，平滑肌組織可包繞整個腫瘤形成被膜，或穿插于腫瘤性上皮成分中。局灶可見厚壁血管。國內(nèi)文獻及本組7例患者中均未見腎盂侵犯，未見壞死及脈管內(nèi)瘤栓。

免疫表型方面，文獻中CCPRCC免疫組織化學特征是CK7、CA9彌漫強陽性，且CA9表達于腫瘤細胞的基底部及側緣，而腔面不表達，產(chǎn)生特征性的“杯狀”著色模式，CD10陰性。本組7例患者一致性彌漫強表達CK7和CA9，但是CA9均為膜著色，未見文獻報道中的“杯狀”著色模式，除此之外本組還均一致性表達CK34βE12，與文獻報道［17］相符，可與CK7、CA9聯(lián)合作為診斷CCPRCC的特征性免疫表型。本組還表達vimentin、CK8和PAX-8，Ki-67陽性率較低，約5%。7例均不表達CD117、TFE3和CD10。在分子遺傳學方面，目前還沒有發(fā)現(xiàn)CCPRCC有一致性的遺傳學改變。所有的研究都顯示，該腫瘤沒有腎透明細胞癌所特有的3P缺失、VHL基因的突變，也沒有乳頭狀腎癌的第7、17號染色體的獲得和Y染色體的缺失。

CCPRCC需要與具有管狀、乳頭狀生長的結構，且細胞質(zhì)淡染或透明的腎腫瘤鑒別［1，18］：

① 透明細胞腎細胞癌：可伴有乳頭狀結構，但是沒有分支乳頭狀排列，偶爾可見腫瘤細胞的細胞核遠離基底部的線性排列，但是透明細胞腎細胞癌的腫瘤細胞的細胞質(zhì)更豐富，透明或嗜酸性，具有特征性的由小的薄壁血管構成的規(guī)則網(wǎng)狀間隔，且免疫組織化學CK7、34βE12陰性、CD10陽性。② 乳頭狀腎細胞癌：由具有纖細的纖維血管軸心的乳頭狀結構及管狀結構構成，纖維血管軸心可有泡沫狀巨噬細胞、膽固醇結晶和砂粒體，當乳頭狀腎細胞癌伴透明細胞結構，并且部分患者CK7陽性，CD10陰性時很難與CCPRCC鑒別，建議加做P504S以鑒別。③ Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌：可形成乳頭狀、囊狀及巢狀結構，細胞質(zhì)透明或嗜酸性，但是核級是高級別，常見砂粒體及透明小體，免疫組織化學TFE3陽性可以鑒別。④ 腎乳頭狀腺瘤：由小管狀、乳頭狀及小管乳頭狀結構構成，細胞核圓形或橢圓形，低級別核，免疫組織化學CK7陽性，腫瘤細胞的細胞質(zhì)稀少，不透明，且乳頭狀腺瘤直徑小于5 mm，可以鑒別。

CCPRCC為低度惡性腫瘤，生物學行為惰性，預后很好，大多數(shù)行腎臟部分切除或根治性切除即可。國內(nèi)文獻報道59例中，43例為T1a，16例為T1b，平均隨訪10～132個月，均無復發(fā)及轉移。本組TNM分期中6例為T1a，1例為T1b，行腎部分切除或根治性切除后隨訪2個月至4年，均未見腫瘤復發(fā)及轉移。