流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前我國(guó)甲狀腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)病率呈逐年上升趨向，并趨于年輕化、長(zhǎng)期化。2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)甲狀腺組公布了對(duì)我國(guó)10個(gè)城市15 181名居民的甲狀腺疾病橫斷面抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，甲狀腺功能亢進(jìn)的患病率為3.7%，其中臨床型甲亢和亞臨床甲亢分別為1.1%和2.6%[1]。甲狀腺激素是人體內(nèi)甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞合成和分泌的，其大多數(shù)作用是通過(guò)核受體介導(dǎo)的，其與核受體結(jié)合后啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)mRNA形成，加速新蛋白質(zhì)和各種酶的生成從而產(chǎn)生生理效應(yīng)，如維持正常生長(zhǎng)發(fā)育，促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱，提高機(jī)體交感-腎上腺系統(tǒng)的興奮性[2]。而過(guò)量的甲狀腺激素卻會(huì)放大其生理效應(yīng)，產(chǎn)生毒癥表現(xiàn)。心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素重要的靶器官之一，甲狀腺激素對(duì)心臟的影響類(lèi)似于兒茶酚胺，可使心率增快、心肌收縮力增強(qiáng)，增加心輸出量及心臟做功，故過(guò)量的甲狀腺素會(huì)導(dǎo)致心臟損害，可引起收縮期高血壓，改變心室收縮、舒張功能及周?chē)茏枇?，并易患心律失?包括房性期前收縮、室性期前收縮、房性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速及心室顫動(dòng)等)[3]，也可引起心肌肥厚，甚至心肌過(guò)度勞累引起心力衰竭。甲亢性心臟病隨著年齡增長(zhǎng)而增加，占甲亢病人的10%～22%[4]，隨著甲狀腺功能亢進(jìn)的治愈或控制可以消失也可繼續(xù)存在。伴發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)會(huì)給心血管疾病的治療增加困難，也會(huì)加重心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。本研究觀察甲狀腺功能亢進(jìn)病人心率變異性(HRV)相關(guān)指標(biāo)的變化，分析甲狀腺激素對(duì)竇房結(jié)的影響，通過(guò)QT間期、QT離散度(QTd)、QT/RR斜率等相關(guān)指標(biāo)分析甲狀腺激素對(duì)心室復(fù)極動(dòng)態(tài)性的改變，并探討甲狀腺激素的擬交感興奮作用對(duì)心室復(fù)極動(dòng)態(tài)性的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年3月—2015年3月我院內(nèi)分泌科住院及門(mén)診初發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)病人57例(甲亢組)。甲狀腺功能亢進(jìn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：T3型甲狀腺功能亢進(jìn)；亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)病人；重癥浸潤(rùn)性突眼；甲狀腺危象；外周血白細(xì)胞低于3×109/L或中性粒細(xì)胞低于1.5×109/L；甲狀腺癌；結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；已有甲亢性心臟病等嚴(yán)重并發(fā)癥者；長(zhǎng)期服用減慢心率藥物者；有原發(fā)型心臟病者；有糖尿病、高血壓者；動(dòng)態(tài)心電圖記錄中5%以上主導(dǎo)節(jié)律非竇律者；動(dòng)態(tài)心電圖記錄中10%以上QRS波群無(wú)法準(zhǔn)確識(shí)別者；動(dòng)態(tài)心電圖記錄時(shí)間<1 400 min者；不愿意參加研究、不能配合相關(guān)檢查者。甲亢組，男22例，女35例；年齡34.6歲±12.6歲；病程14.7個(gè)月±21.3個(gè)月；有7例在隨訪中退出本研究。另選取性別、年齡匹配的55名健康志愿者為對(duì)照組，來(lái)源于健康的體檢者，無(wú)心血管系統(tǒng)、甲狀腺功能亢進(jìn)等器質(zhì)性疾病病史，體格檢查無(wú)異常，檢查心電圖、心臟超聲、肝腎功能、血常規(guī)、血脂、血糖等均在正常范圍內(nèi)。對(duì)照組，男27例，女28例；年齡38.9歲±14.1歲。

1.2 方法 甲亢組病人在開(kāi)始治療前完成體表心電圖和動(dòng)態(tài)心電圖檢查。要求所有研究對(duì)象做動(dòng)態(tài)心電圖者22:00左右入睡，次日07:00左右起床，要求在檢測(cè)前及檢測(cè)中未服用抗心律失常藥物。甲亢組病人臨床治療方案不受本研究的影響，治療方案由內(nèi)分泌科醫(yī)生決定。甲亢組病人接受治療后，每月監(jiān)測(cè)1次血清甲狀腺激素水平，連續(xù)2次檢測(cè)甲狀腺激素水平正常后，認(rèn)為甲狀腺功能恢復(fù)正常。甲亢組治療后，停用抗心律失常藥物至少5個(gè)半衰期(如服用普萘洛爾片至少需停用15 h，服用酒石酸美托洛爾片至少需停用20 h，服用琥珀酸美托洛爾緩釋片至少需停用120 h，康忻片至少需停用60 h)，再次行體表心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖檢查。

血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)檢測(cè)均采用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法(CLEIA)，儀器為美國(guó)Beckman-Coluter(貝克曼-庫(kù)爾特公司)型號(hào)DXI800化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑和標(biāo)準(zhǔn)品均為該公司提供。室內(nèi)質(zhì)控低、中、高值血清均由美國(guó)伯樂(lè)公司(RIO-RAD)提供，室內(nèi)質(zhì)控血清與待測(cè)血清同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，保證室內(nèi)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)都在可控范圍內(nèi)。3項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)的批內(nèi)變異系數(shù)(coefficient of variance，CV)<3%, 批間CV<5%。所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。本研究中甲狀腺功能相關(guān)激素正常范圍為，F(xiàn)T3：(3.90～6.09)pmol/L，F(xiàn)T4：(7.90～14.40)pmol/L，TSH：(0.35～5.60)mIU/L。

采用ECG-9522P心電圖儀(日本光電工業(yè)株式會(huì)社)記錄12導(dǎo)聯(lián)同步體表心電圖，測(cè)定QT離散度(QTd)，校正QT間期(QTc)(QTc=RRQT)、QRS寬度。嚴(yán)格按照國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，采用Einthoven-Wilson導(dǎo)聯(lián)連接系統(tǒng)，準(zhǔn)確安放常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖電極。本研究中測(cè)量12個(gè)導(dǎo)聯(lián)中同一心動(dòng)周期的QT間期，計(jì)算QTd值，QTd=同一心動(dòng)周期中最大QT間期-最小QT間期，每個(gè)導(dǎo)聯(lián)測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，QTd值取3個(gè)心動(dòng)周期QTd的均值。

采用RAC-3012型動(dòng)態(tài)心電圖儀(深圳市博英醫(yī)療儀器科技公司)記錄動(dòng)態(tài)心電圖，ECGLab軟件(深圳市博英醫(yī)療儀器科技公司)分析以下指標(biāo)。HRV頻域分析：總功率(TP)：0 Hz～0.50 Hz區(qū)間功率，極低頻功率(VLF)：0.003 3 Hz～0.04 Hz區(qū)間功率，低頻功率(LF)：0.04 Hz～0.15 Hz區(qū)間功率，高頻功率(HF)：0.15 Hz～0.40 Hz區(qū)間功率，低頻段功率與高頻段功率比值(LF/HF)；HRV時(shí)域分析：竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)，相鄰RR間期差的均方根(RMSSD)，24 h內(nèi)每5 min時(shí)段竇性RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)，相鄰RR間期差值>50 ms的心搏數(shù)占所有心搏數(shù)的比例(PNN50)，PNN50a，PNN50b；心室復(fù)極動(dòng)態(tài)性指標(biāo)：QTe/RR斜率(QTe為Q波起始至T波終點(diǎn)的間期)和QTp/RR斜率(QTp為Q波起始至T波頂點(diǎn)的間期)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清甲狀腺激素水平、QRS寬度及HRV指標(biāo)比較(見(jiàn)表1)

表1 兩組血清甲狀腺激素水平、QRS寬度及HRV指標(biāo)比較(±s)

2.2 兩組復(fù)極動(dòng)態(tài)性指標(biāo)比較(見(jiàn)表2)

表2 兩組復(fù)極動(dòng)態(tài)性指標(biāo)比較(±s)

2.3 甲亢組QT/RR斜率與心率變異性指標(biāo)的相關(guān)性(見(jiàn)表3)

表3 甲亢組QT/RR斜率與心率變異性指標(biāo)的相關(guān)性

3 討 論

HRV是評(píng)價(jià)心血管疾病病人心臟自主神經(jīng)功能的經(jīng)典指標(biāo)，反映竇房結(jié)的變時(shí)性功能。甲狀腺功能亢進(jìn)病人心率增快、HRV降低，提示甲狀腺激素有擬交感作用，其機(jī)制與心肌細(xì)胞β-腎上腺素受體密度以及兒茶酚胺的敏感性增高相關(guān)。Osman等[5]研究發(fā)現(xiàn)甲亢組治療前HRV指標(biāo)(SDNN，RMSSD，PNN50)顯著低于對(duì)照組(P<0.001)，經(jīng)有效治療后部分病人甲狀腺功能恢復(fù)正常，上述HRV指標(biāo)也恢復(fù)正常，治療后與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。朱加加等[6]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)病人的部分HRV指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究中，甲狀腺功能亢進(jìn)病人HRV部分相關(guān)指標(biāo)在治療前顯著低于對(duì)照組，治療后恢復(fù)正常，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果一致[7-8]，提示甲狀腺功能亢進(jìn)病人存在自主神經(jīng)調(diào)節(jié)受損，主要是迷走神經(jīng)張力下降，交感神經(jīng)張力相對(duì)增高。

有研究觀察到心室復(fù)極動(dòng)態(tài)性異?？砂l(fā)生在器質(zhì)性心臟病病人[9]，而這些疾病都可導(dǎo)致交感神經(jīng)張力增加，經(jīng)β受體阻滯劑治療后心室復(fù)極指標(biāo)恢復(fù)正常。那么交感神經(jīng)張力的增加是否是導(dǎo)致心室復(fù)極動(dòng)態(tài)性異常的主要因素？甲狀腺激素具有擬交感興奮作用，初發(fā)的甲狀腺功能亢進(jìn)病人具有單純的擬交感興奮作用，所以本研究選擇初發(fā)的甲狀腺功能亢進(jìn)病人，檢測(cè)其復(fù)極動(dòng)態(tài)性指標(biāo)，探討心室復(fù)極動(dòng)態(tài)性的異常是否主要與交感神經(jīng)張力的增加相關(guān)。有報(bào)道運(yùn)用體表心電圖中QT間期、QTc及QTd來(lái)反映心室復(fù)極的不均一性[10-11]。伊鵬飛等[10]觀察了216例甲狀腺功能亢進(jìn)病人和153例甲亢性心臟病病人，發(fā)現(xiàn)兩組病人與對(duì)照組比較QTmin、QTd、QTcmin與校正QT間期離散度(QTcd)顯著增加(P<0.05)。QT間期是體表心電圖上Q波起始至T波終末的時(shí)間，代表心室開(kāi)始去極化至心室完全復(fù)極化所經(jīng)歷的時(shí)程，其改變與心室復(fù)極化關(guān)系較大。QT間期的延長(zhǎng)和縮短反映心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程可能存在不均一性改變，是發(fā)生觸發(fā)或折返機(jī)制心律失常的基礎(chǔ)。

本研究中，甲亢組治療前QTd顯著高于對(duì)照組及治療后，3組QTc比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與國(guó)內(nèi)外的研究相一致。本研究發(fā)現(xiàn)甲亢組治療后QTd隨著甲亢的治愈而恢復(fù)，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步提示QTd受甲狀腺激素的影響，過(guò)量的甲狀腺激素會(huì)造成心室復(fù)極的不均一性，說(shuō)明甲狀腺激素對(duì)心室復(fù)極也有影響。本研究增加了QT/RR斜率這一指標(biāo)來(lái)反映甲狀腺激素對(duì)心室復(fù)極的影響，QT/RR斜率是一個(gè)能全面反映心室復(fù)極和心臟變時(shí)性的指標(biāo)，與QTd、QTc等指標(biāo)相比更能準(zhǔn)確全面地反映在24 h晝夜節(jié)律中細(xì)胞膜離子流及自主神經(jīng)對(duì)心室復(fù)極的影響，能更好地反映心室復(fù)極的動(dòng)態(tài)性改變，器質(zhì)性心臟病病人的QT/RR斜率增高與心臟性猝死相關(guān)[8]。Xhaet等[12]通過(guò)探討正常人在缺氧、注入多巴酚丁胺、福林3種狀態(tài)下QT/RR斜率的不同，結(jié)合國(guó)內(nèi)外的研究進(jìn)一步得出交感神經(jīng)興奮相對(duì)于迷走神經(jīng)興奮來(lái)說(shuō)是QT動(dòng)態(tài)性的決定因素。本研究發(fā)現(xiàn)QTe/RR斜率與VLF、LF有相關(guān)性，而VLF、LF主要與交感神經(jīng)的活動(dòng)相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明QT/RR斜率主要受交感神經(jīng)的影響。本研究結(jié)果顯示甲亢組治療前QT/RR斜率指標(biāo)顯著高于對(duì)照組，甲亢組治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常時(shí)QT/RR斜率也恢復(fù)正常，進(jìn)一步提示甲狀腺激素的擬交感活性對(duì)心室復(fù)極動(dòng)態(tài)性有影響。本研究中甲亢組治療前QT/RR斜率與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過(guò)有效的治療后QT/RR斜率恢復(fù)，提示過(guò)量的甲狀腺激素對(duì)心室復(fù)極動(dòng)態(tài)性有影響。

目前甲狀腺激素對(duì)心臟竇房結(jié)和心房電生理特性影響的研究較多，其對(duì)心室復(fù)極動(dòng)態(tài)性是否有影響還有爭(zhēng)議。心室復(fù)極動(dòng)態(tài)性指標(biāo)反映了心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控和心室復(fù)極過(guò)程，甲狀腺功能亢進(jìn)病人有潛在的致惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)或加劇已有心臟疾病的惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)。甲狀腺激素能夠影響竇房結(jié)功能，導(dǎo)致心率增快和HRV異常，同時(shí)也會(huì)影響心室的復(fù)極動(dòng)態(tài)性，導(dǎo)致QT/RR斜率增大。