王飛

[摘要]降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是一種具有強(qiáng)效擴(kuò)血管作用的神經(jīng)肽，與偏頭痛的發(fā)作有著密切的聯(lián)系，隨著對(duì)CGRP在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中作用的研究，一系列針對(duì)CGRP的偏頭痛治療藥物得到研發(fā)，主要包括CGRP受體拮抗劑以及CGRP單克隆抗體兩大類藥物。本文就CGRP在偏頭痛治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]降鈣素基因相關(guān)肽；偏頭痛；治療

[中圖分類號(hào)] R747.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）9（c）-0028-04

Research progress of calcitonin gene-related peptide in the treatment of migraine

WANG Fei

Department of Neurology， the First People′s Hospital of Huaihua City in Hu′nan Province， Huaihua 418000， China

[Abstract] Calcitonin gene-velatdecl peptide （CGRP） is a neuropeptide with potent vasodilator effect. It is closely related to the onset of migraine. With the study of the role of CGRP in the migraine′ mechanism， a series of CGRP′s drugs treating migraine have been developed， mainly including CGRP receptor antagonists and CGRP monoclonal antibody. This article reviews the progress of CGRP in the treatment of migraine.

[Key words] Calcitonin gene-related peptide； Migraine； Treatment

降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是一種具有強(qiáng)效擴(kuò)血管作用的神經(jīng)肽。20世紀(jì)80年代，相關(guān)研究提示了CGRP存在于人的心腦血管管壁上，而且可介導(dǎo)顱內(nèi)血管擴(kuò)張[1]，之后有研究用免疫組化證明了脊髓腹側(cè)及背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元胞體可以產(chǎn)生CGRP[2]。放射免疫學(xué)進(jìn)一步證明了該分子主要集中在三叉神經(jīng)系統(tǒng)中，此處約50%以上的神經(jīng)元可產(chǎn)生CGRP。

1 CGRP

CGRP是由37個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)肽，與降鈣素、胰島淀粉樣多肽、腺嘌呤2、腎上腺髓質(zhì)素同屬于降鈣素家族，該家族中的所有肽具有共同的結(jié)構(gòu)特征，即在N-末端由二硫鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對(duì)受體的活化至關(guān)重要，并在C-末端有接受受體的苯丙氨酸殘基[3-5]。CGRP廣泛分布在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，往往與其他神經(jīng)肽共同定位于C型神經(jīng)纖維中。CGRP是一種表征明確的多肽，有α和β兩種亞型，分別由CALCA和CALCB兩種基因編碼，αCGRP廣泛表達(dá)在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，βCGRP表達(dá)相對(duì)受限，但也存在于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)及腸神經(jīng)中，兩種亞型的CGRP有著相似的效應(yīng)（只相差三個(gè)氨基酸）但又不盡相同[1]，其中αCGRP是人們目前較熱衷的研究對(duì)象。

2 CGRP受體

CGRP受體是一種特殊的G蛋白偶聯(lián)受體，由三個(gè)亞基組成，分別是CLR、RAMP1和RCP，RAMP1具有跨膜功能，可調(diào)節(jié)CLR的轉(zhuǎn)運(yùn)以及識(shí)別配體的特異性，促進(jìn)其與CGRP結(jié)合并激活Gαs而升高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，提示RAMP1可能是受體結(jié)合的限速亞單位。目前人們認(rèn)為CGRP的C-末端會(huì)先與CLR和RAMP1胞外的N-末端的袋狀結(jié)構(gòu)域結(jié)合，然后N-末端殘基去結(jié)合它們胞內(nèi)近膜端的結(jié)構(gòu)域從而使受體活化，經(jīng)典的CGRP受體拮抗劑的C-末端片段中含有8～37個(gè)殘基，該結(jié)構(gòu)與CGRP只能結(jié)合而無法活化受體[1，6]。CGRP受體還可以結(jié)合與CGRP結(jié)合的腎上腺髓質(zhì)素和胰島淀粉樣多肽，結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的受體由CLR和RAMP2或RAMP3形成，胰島淀粉樣多肽受體由RLP和RAMP1形成[7]。而后來在三叉神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)CGRP受體的存在，引起了人們對(duì)CGRP介導(dǎo)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的思考。

3 CGRP及CGRP受體與偏頭痛病理生理的關(guān)系

CGRP原始的功能是維持血管內(nèi)穩(wěn)定，但在進(jìn)化過程中，該功能已逐漸退化，現(xiàn)在其被公認(rèn)為是在疼痛感覺傳遞中起重要作用的神經(jīng)肽。如上所述，CGRP廣泛表達(dá)于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)功能的作用，在三叉神經(jīng)節(jié)中，CGRP常與P物質(zhì)、5-HT1B/D受體共表達(dá)，此處的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞中含有功能性的CGRP 受體，隨著三叉神經(jīng)系統(tǒng)的激活，CGRP在三叉神經(jīng)末梢被釋放，引起血管舒張（水腫）、硬膜外肥大細(xì)胞脫顆粒以及觸發(fā)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子，這一系列的共同作用可導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥，一種繼發(fā)于感覺神經(jīng)激活的無菌性炎癥[8]。在周圍的神經(jīng)系統(tǒng)中，含有CGRP神經(jīng)元支配的組織多數(shù)是疼痛感受器，其將疼痛信號(hào)通過初級(jí)傳入神經(jīng)傳入到脊髓背角、三叉神經(jīng)核或尾狀核，再傳入至腦干、杏仁核、下丘腦和丘腦核團(tuán)[9-10]。在三叉神經(jīng)節(jié)中，含有CGRP的神經(jīng)元通過神經(jīng)纖維投射到三叉神經(jīng)尾核和C1/C2背角，然后這些二級(jí)神經(jīng)元繼續(xù)將疼痛信號(hào)由腦干傳入丘腦[6]。CGRP和其受體也分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他區(qū)域，其中有些區(qū)域與疼痛相關(guān)，有些與疼痛無關(guān)（如小腦）。2009年的一項(xiàng)研究中，觀察到在有光反應(yīng)的偏頭痛患者中普遍有小腦抑制喪失的現(xiàn)象。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型（nestin/hRAMP1）中發(fā)現(xiàn)通過腦室內(nèi)注射CGRP可以明顯加強(qiáng)畏光反應(yīng)，而給予CGRP-RA olcegepant后可阻斷畏光反應(yīng)[11]。

4 CGRP與偏頭痛有關(guān)的臨床證據(jù)

在過去20年里，發(fā)現(xiàn)CGRP在偏頭痛的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，首先，1990年的一項(xiàng)開拓性研究中報(bào)道，在偏頭痛發(fā)作時(shí)，頸靜脈外段血流中CGRP的含量會(huì)明顯升高，然而，在一項(xiàng)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，在偏頭痛發(fā)作過程中并未檢測(cè)到頸靜脈血流中CGRP的含量升高[12]。因此，盡管CGRP在偏頭痛發(fā)作時(shí)可能會(huì)升高，但在循環(huán)血液中是否可以可靠地檢測(cè)到目前仍是一個(gè)受到爭(zhēng)議的話題。其次，對(duì)受試者通過靜脈注射CGRP引起中度至重度的頭痛符合實(shí)驗(yàn)中誘發(fā)偏頭痛的標(biāo)準(zhǔn)，值得注意的是只有偏頭痛患者才會(huì)出現(xiàn)偏頭痛樣的頭痛，非偏頭痛患者只有輕微的頭痛，且持續(xù)時(shí)間短。提示偏頭痛患者對(duì)CGRP的作用異常敏感，同時(shí)也為設(shè)計(jì)CGRP致敏小鼠模型提供了基本原理[13]。CGRP誘導(dǎo)的偏頭痛可以被曲普坦類藥物逆轉(zhuǎn)。雖然前列腺素I2（PGI2）和垂體腺苷酸環(huán)化酶活化多肽（PACAP）也可以像CGRP一樣誘導(dǎo)偏頭痛發(fā)作，但是，CGRP依然被認(rèn)為是誘導(dǎo)偏頭痛的一種特殊的血管擴(kuò)張劑。還有值得關(guān)注的是CGRP的選擇性受體拮抗劑在偏頭痛的治療中是有效的，可以明顯緩解疼痛和改善其相關(guān)的癥狀，這為CGRP作為治療偏頭痛的有效靶點(diǎn)提供了依據(jù)，但目前并不清楚這些藥物具體作用的位點(diǎn)，且其并無很好的穿透血腦屏障的能力[14]，提示可以通過抑制外周血中CGRP的作用便可以治療偏頭痛，然而也有證據(jù)顯示CGRP在足夠數(shù)量時(shí)是可以透過血腦屏障在中樞發(fā)揮作用的。至于CGRP如何作用于中樞的機(jī)制確實(shí)值得進(jìn)一步探究。

5 CGRP在偏頭痛治療中的應(yīng)用

隨著CGPD在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的作用逐漸被了解，針對(duì)CGRP藥物的研發(fā)也開展起來，直到2004年Boehringer Ingelheim公布CGRP受體拮抗劑治療偏頭痛在二期試驗(yàn)中取得了臨床療效的消息，CGRP正式打開了治療偏頭痛的大門。

5.1 CGRP受體拮抗劑

目前已有6種CGRP受體拮抗劑接受了臨床試驗(yàn)，其中5種已有公開數(shù)據(jù)證明其在偏頭痛的急性治療中有臨床療效。

5.1.1 Olcegepant（BIBN4096BS） Olcegepant （BIBN40 96BS）是第一個(gè)CGRP受體拮抗劑。在一項(xiàng)Ⅱa期臨床試驗(yàn)中，靜脈注射劑量為2.5 mg時(shí)獲得了最佳療效，使66%的偏頭痛患者頭痛得到有效的緩解，而安慰劑組只有27%的緩解率，其在2 h內(nèi)對(duì)畏光、惡心等癥狀的減輕情況也明顯優(yōu)于安慰劑組，療效和起效時(shí)間與曲普坦類藥物相當(dāng)[15]，但該藥物因不能口服而限制了它的進(jìn)一步發(fā)展。

5.1.2 Telcagepant（MK-0974） Telcagepant（MK-0974）是第一個(gè)可以口服的CGRP受體拮抗劑，由默克公司在2007年推出。該拮抗劑在600 mg劑量組中對(duì)偏頭痛的緩解率（2 h內(nèi)）達(dá)68%，對(duì)照組曲普坦類為70%，安慰劑為46%。一項(xiàng)三期的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（n=1380）進(jìn)一步提示了Telcagepant（MK-0974）的療效，在口服劑量更?。?00 mg）時(shí)對(duì)偏頭痛的緩解率（2 h內(nèi)）明顯高于安慰劑組，療效與佐米曲普坦類（5 mg）類似[16]。遺憾的是由于發(fā)現(xiàn)Telcagepant（MK-0974）有嚴(yán)重的肝毒性而于2011年停產(chǎn)。

5.1.3 MK-3207 第三種CGRP受體拮抗劑為MK-3207，在一項(xiàng)劑量觀察的研究中發(fā)現(xiàn)在100～200 mg的劑量范圍內(nèi)，隨著劑量的加大，MK-3207對(duì)疼痛的緩解率明顯高于安慰劑組[17]。另一項(xiàng)研究顯示在MK-3207口服劑量為200 mg時(shí)有69%的患者偏頭痛得到緩解，安慰劑組緩解率只有36%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)MK-3207有良好的耐受性[17-18]。但和telcagepant一樣，在Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)MK-3207有明顯的肝毒性而對(duì)其停止了進(jìn)一步開發(fā)。

5.1.4 BI4370 第四種CGRP受體的拮抗劑是BI4370，Ⅱ期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在其400 mg口服劑量時(shí)療效（2 h內(nèi)）明顯高于安慰劑組，與依他曲普坦療效相似，具有良好的耐受性。由于缺少進(jìn)一步的研究試驗(yàn)，該藥物是否具有肝毒性目前尚無定論[9]。

5.1.5 BMS-927711 第五種CGRP拮抗劑是BMS-927711，由Bristol-Myers Squibb開發(fā)研制，在Ⅱ期的臨床試驗(yàn)中療效類似舒馬曲普坦，明顯優(yōu)于安慰劑組，耐受性良好，無明顯的不良事件，但長(zhǎng)期數(shù)據(jù)尚不完善[13]。

5.1.6 MK-1602 最后一種CGRP受體拮抗劑是MK-1602，其已經(jīng)通過了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但具體的結(jié)果未見報(bào)道[20]。

5.2 CGRP單克隆抗體

作為對(duì)CGRP受體拮抗劑在偏頭痛治療領(lǐng)域的補(bǔ)充，單克隆抗體可謂是目前極具發(fā)展?jié)摿Φ目蛊^痛藥物，作為一種人類免疫球蛋白，其可以躲避宿主的免疫反應(yīng)，不會(huì)引起肝毒性或其他不良反應(yīng)，較口服藥物擁有更好的特異性及更長(zhǎng)的半衰期，并有良好的耐受性和安全性。

5.2.1 ALD403 ALD403是由Alder Biopharmaceuticals開發(fā)的一種人源型單克隆抗體，是治療偏頭痛的預(yù)防藥物，由酵母產(chǎn)生而非哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生，據(jù)該公司介紹，ALD403的這一特點(diǎn)可以使其生產(chǎn)更快，具有巨大的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。ALD403已經(jīng)通過了Ⅰ期關(guān)于安全性和耐受性的試驗(yàn)，Ⅱ期試驗(yàn)也提示了其在頻發(fā)性偏頭痛（4～14次/d）中可明顯減少發(fā)作頻次，具有理想的預(yù)防效果[21-22]。Ⅲ期試驗(yàn)針對(duì)發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛的預(yù)防正在進(jìn)行中。

5.2.2 LY2951742 LY2951742是由Aryeaus Therapeutics開發(fā)的，也是一種偏頭痛的預(yù)防藥物，Ⅰ期試驗(yàn)已經(jīng)證明了其安全性，Ⅱ期試驗(yàn)中隨機(jī)將發(fā)作性偏頭痛患者（4～14 d/4周為基準(zhǔn)期）進(jìn)行分組，分別給予LY2951742和安慰劑150 mg/次，每2周1次，共持續(xù)12周，以第3個(gè)4周治療期（9～12周）期間偏頭痛的日數(shù)變化為終點(diǎn)療效，將其與基準(zhǔn)期作比較發(fā)現(xiàn)偏頭痛日數(shù)的平均變化在LY2951742組和安慰劑組有明顯不同（-4.2 d、-3.0 d，最小均方值為1.2，P=0.0030）[22]。Ⅲ期試驗(yàn)主要包括對(duì)發(fā)作性偏頭痛的預(yù)防的EVOLVE-1、EVOLVE-2、NCT02614183、NCT02614196和針對(duì)慢性偏頭痛預(yù)防的REGAIN試驗(yàn)，這些研究將全部以LY2951742的2個(gè)劑量組與安慰劑作比較，估計(jì)2018年可以完成。

5.2.3 AMG334 AMG334是由Amgen開發(fā)的一種完全型人源抗體，用于預(yù)防發(fā)作性和慢性偏頭痛，與其他單抗不同的是該抗體的靶點(diǎn)不是CGRP受體，而是CGRP本身。該抗體已經(jīng)通過了I期安全性和耐受性試驗(yàn)。Ⅱ期試驗(yàn)中將發(fā)作性偏頭痛患者（4～14 d/4周為基準(zhǔn)期）隨機(jī)分為兩組，分別皮下給予安慰劑和三種不同劑量的AMG334（7/14/70 mg），每4周1次，持續(xù)12周，以第3個(gè)4周治療期（9～12周）期間偏頭痛的日數(shù)變化為終點(diǎn)療效，AMG334的70 mg劑量組與安慰劑組結(jié)果有明顯差異（-3.4 d、-2.3 d，P=0.021）[23]。2016年9月，Amgen和Novartis宣布了ARISE（一項(xiàng)跨國界、多中心的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）的研究結(jié)果，通過將577名發(fā)作性偏頭痛患者（4～14 d/4周為基準(zhǔn)期）隨機(jī)分為兩組，分別皮下給予安慰劑和AMG334 70 mg，每4周1次，持續(xù)3個(gè)月，以第12周時(shí)患者偏頭痛的日數(shù)變化為終點(diǎn)結(jié)局，結(jié)果顯示在治療組中受試者第12周時(shí)平均頭痛天數(shù)減少了2.9 d，而安慰劑組為1.8 d。2016年11月進(jìn)行的第二次STRIVE研究中，995名受試者（4～14 d/4周為基準(zhǔn)期）隨機(jī)分為三組，分別皮下給予安慰劑、AMG 70 mg、140 mg，每個(gè)月1次，持續(xù)6個(gè)月，以第6個(gè)月期間受試者偏頭痛的日數(shù)變化為終點(diǎn)結(jié)局，結(jié)果AMG334的70 mg劑量組、140 mg劑量組及安慰劑組分別為-3.2 d/個(gè)月、-3.7 d/個(gè)月、-1.8 d/個(gè)月。其中報(bào)道最多的不良反應(yīng)為鼻竇炎和上呼吸道感染[23-25]。

5.2.4 LBR-101 LBR-101也是一種完全型人源抗體，在I期試驗(yàn)中，所有的劑量組均有良好的耐受性。由于其半衰期為44～48 d，所以Ⅱ期試驗(yàn)中以每個(gè)月給予一次劑量來評(píng)價(jià)其療效，但具體數(shù)據(jù)尚未公開[7]。

5.2.5 TEV-48125 TEV-48125是一種新的人源型抗體，在Ⅱb期對(duì)照試驗(yàn)中，兩個(gè)劑量組（225 mg、675 mg）在預(yù)防頻發(fā)性偏頭痛中均有良好的安全性和耐受性，且可以有效減少患者每個(gè)月頭痛的日數(shù)，具有理想的預(yù)防效果，Ⅲ期試驗(yàn)預(yù)計(jì)2018年9月可以完成[26]。

綜上所述，無論是CGRP受體拮抗劑還是CGRP單克隆抗體，至少目前的試驗(yàn)結(jié)果是理想的，且無任何心血管等不良事件報(bào)道，特別是CGRP單抗比目前使用的偏頭痛預(yù)防藥物起效更快、效果更好，若CGRP受體拮抗劑和CGRP單克隆抗體可以分別成為偏頭痛的急性發(fā)作治療藥物和長(zhǎng)期預(yù)防藥物，便可有效控制偏頭痛的發(fā)作以及減少因頻繁使用止痛藥物而造成的頭痛加重可能。

但對(duì)于CGRP單抗的長(zhǎng)期使用是否會(huì)影響CGRP受體拮抗劑的療效鮮有研究證明。其次，對(duì)于CGRP受體拮抗劑和單克隆抗體長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)缺少研究，畢竟對(duì)于偏頭痛患者來說，服藥時(shí)間基本是以年計(jì)算的，但上述研究時(shí)間最長(zhǎng)不超過半年。另外，昂貴的價(jià)格對(duì)于長(zhǎng)期服用的患者個(gè)人來講在經(jīng)濟(jì)上是具有壓力的。CGRP受體拮抗劑亦或CGRP單克隆抗體均無法（嚴(yán)格來講是極少量）通過血腦屏障，因此具體作用的位點(diǎn)仍不明確，需要進(jìn)一步探究，而針對(duì)CGRP藥物的研究對(duì)于探索CGRP在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的作用也提供了新的思路。

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（收稿日期：2018-04-02 本文編輯：閆 佩）