王春琛　陳志剛　王洪　李彬　邢怡　王桂玲　劉春紅

[摘要] 視神經(jīng)脊髓炎是一種主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，此病作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病在亞洲高發(fā)，復(fù)發(fā)率高，臨床癥狀重、預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，近期成為神經(jīng)免疫學(xué)科中的研究熱點(diǎn)。本文從疾病的發(fā)病特點(diǎn)、流行病學(xué)、病理生理基礎(chǔ)、臨床表現(xiàn)、診斷性評(píng)價(jià)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷情況、急性期治療、預(yù)防發(fā)作治療及預(yù)后等方面進(jìn)行了總結(jié)分析，為臨床診治和進(jìn)一步科學(xué)研究提供思路。

[關(guān)鍵詞] 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；研究現(xiàn)狀；神經(jīng)免疫

[中圖分類號(hào)] R744.52 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）11（b）-0032-07

[Abstract] Neuromyelitis optica is an inflammatory demyelinating disease of central nervous system involving the optic nerve and spinal cord. As a demyelinating disease of the central nervous system， it has high incidence in Asia. It has high recurrence rate， severe clinical symptoms and poor prognosis， which affect the life quality of patients seriously. Recently， it has become a hot topic in the study of neuroimmunology area. In this paper， we summarize and analyze the characteristics， epidemiology， pathophysiological basis， clinical manifestation， diagnostic evaluation， diagnostic criteria， differential diagnosis， acute stage treatment， prevention of attack treatment and prognosis of the disease， in order to provide ideas for clinical diagnosis and further scientific research.

[Key words] Neuromyelitis optica spectrum disorders； Research status； Neuroimmunology

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optic，NMO）是一種主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘疾病。隨著NMO特異性抗體NMO-IgG的發(fā)現(xiàn)，NMO的定義發(fā)生巨大變化。2007年，Wingerchuk等提出“視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）”的概念，2015年國際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組（IPND）制定新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，取消NMO定義并將其歸入NMOSD范疇。NMOSD在亞洲高發(fā)，復(fù)發(fā)率高，臨床癥狀重、預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。合理選用治療方案對(duì)緩解病變、延緩進(jìn)展、提高生活質(zhì)量具有重要意義。本文對(duì)NMOSD的現(xiàn)狀進(jìn)行梳理和報(bào)道。

1 NMOSD簡(jiǎn)介

NMO和NMOSD屬于罕見的抗體介導(dǎo)的以脊髓和視神經(jīng)為主要受累的CNS疾病[1]。此疾病標(biāo)志性的臨床癥狀是復(fù)發(fā)性長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎（transverse myelitis，TM）和視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）。自從發(fā)現(xiàn)了水通道蛋白4免疫球蛋白G（AQP4-IgG），這種疾病被認(rèn)為是不同于多發(fā)性硬化（MS）的另一類疾病。而舊的診斷是根據(jù)NMO和NMOSD的臨床表現(xiàn)分別做診斷標(biāo)準(zhǔn)，最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)把二者統(tǒng)一歸于NMOSD。

2 流行病學(xué)

NMO病例在所有人種中都被報(bào)道過，有研究報(bào)道其患病率在0.5/100 000～10/100 000[2-5]。和其他自身免疫病相似，此疾病好發(fā)于女性。復(fù)發(fā)是此疾病常見的病程，在80%～90%的病例中可見復(fù)發(fā)病程。女性和男性發(fā)病比率大多是在5∶1.6～10∶1.6[6]，發(fā)病年齡中位數(shù)為39歲。不同于大多數(shù)MS患者，MS表現(xiàn)為首次發(fā)病年齡更早，通常在20歲和40歲[2-3，6-7]。

全世界NMO和NMOSD的發(fā)病頻率大體是一致的，但隊(duì)列研究顯示與白人比較，亞洲人群特發(fā)性脫髓鞘性CNS疾病患者AQP4抗體陽性的比例偏高[1]。此外，美國隊(duì)列研究表明黑人的發(fā)病率會(huì)更高，這一發(fā)現(xiàn)在某項(xiàng)2個(gè)郡縣關(guān)于發(fā)病率和流行率的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的研究上得到了印證。這一觀察得到了2個(gè)不同國家關(guān)于發(fā)病率和流行率人口統(tǒng)計(jì)學(xué)研究的支持。以高加索人群為主的奧姆斯特德和明尼蘇達(dá)縣的患病率是每100 000人中有3.9人；而在以勒比黑人占主要人口的加勒比海東部加勒比海的馬提尼克島嶼上，發(fā)病率為10/100 000[3]。關(guān)于種族特異的患病率的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，這2個(gè)國家是相似的，黑人的患病率是白人的2.4倍。

與非白人相比，東亞人群天生具有發(fā)作為NMOSD的更高風(fēng)險(xiǎn)因素，表明該病可能有種族遺傳基礎(chǔ)?，F(xiàn)代先進(jìn)的基因測(cè)序技術(shù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)潛在可能增加NMOSD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的基因，如人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）。事實(shí)上，早先的研究提示在亞洲的NMOSD患者人群中，HLA-DPB1*05：01更為普遍，而在高加索NMOSD人群中，DRB1*03：01更為常見[8]。這些以HLA為基礎(chǔ)的等位基因可能影響抗原呈遞，進(jìn)而誘導(dǎo)過度自身免疫過程。而那些非HLA基因，如白細(xì)胞介素17受體（interleukin 17 receptor，IL-17R），CD226和膽固醇7a-羥化酶（chelesterol 7a-hydroxylase，CYP7A1），在不同的研究和不同的人群中對(duì)疾病發(fā)作的潛在意義尚不一致[9]。盡管NMOSD的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，遺傳因素和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用被認(rèn)為參與其發(fā)病。NMOSD的患病率持續(xù)在上升，推測(cè)可能與某些特定的環(huán)境變化的影響有關(guān)，如衛(wèi)生習(xí)慣的改變和抗生素的使用[9]。感染類疾病近期成為關(guān)注熱點(diǎn)，因?yàn)槠湟酝３１徽J(rèn)為是多種自身免疫類疾病的誘發(fā)因素，包括MS、1型糖尿病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[10]。此外，感染類疾病如結(jié)核菌感染和幽門螺旋桿菌感染在亞洲比歐洲或北美地區(qū)更為流行，并且與NMOSD疾病的高發(fā)率平行[11]。

3 病理生理基礎(chǔ)

和MS癥對(duì)比，NMO更精確地以攻擊星性膠質(zhì)細(xì)胞為病理基礎(chǔ)導(dǎo)致早期CNS脫髓鞘改變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和以人為主的研究均表明，其病理生理過程是以外周產(chǎn)生的AQP4-IgG自身抗體通過結(jié)合星形膠質(zhì)細(xì)胞足突，誘導(dǎo)補(bǔ)體介導(dǎo)作用在CNS，引起細(xì)胞損傷、粒細(xì)胞浸潤(rùn)和星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡。星型膠質(zhì)細(xì)胞的死亡導(dǎo)致次級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡、脫髓鞘改變和神經(jīng)元最終死亡。經(jīng)典的NMO病灶病理表現(xiàn)為在AQP4陽性分布的星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)以巨噬細(xì)胞細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)的泛壞死[12-13]。

一些體內(nèi)和體外的研究試驗(yàn)表明，AQP4-IgG（又名MNO-IgG）是NMO重要的發(fā)病因素[12，14]。AQP-4是一種主要表達(dá)在CNS的水通道蛋白，它的功能主要是在細(xì)胞膜兩側(cè)存在滲透壓梯度差時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞膜內(nèi)外雙向水流動(dòng)[12]。研究表明注射NMO血清學(xué)陽性患者的免疫球蛋白到小鼠的腦內(nèi)可以產(chǎn)生NMO病灶，注射后7 d，小鼠腦內(nèi)表現(xiàn)為NMO組織學(xué)重要的病理改變，包括廣泛的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、周圍血管補(bǔ)體沉積、AQP-4表達(dá)缺乏、脫髓鞘和神經(jīng)元細(xì)胞壞死。

AQP4-IgG的疾病相關(guān)性和臨床致病性已經(jīng)在人體研究中得到證實(shí)。血清滴度水平高的患者表現(xiàn)為疾病活動(dòng)度高和在MRI顯像中呈更長(zhǎng)節(jié)段的脊髓損害加重病情[12，14]。血清滴度水平高的患者也可以增加全盲的風(fēng)險(xiǎn)并且在MRI上表現(xiàn)為更廣泛的顱內(nèi)病灶[12]。在一項(xiàng)縱向研究中，8例血清學(xué)陽性的患者在利妥昔單抗、咪唑嘌呤及環(huán)磷酰胺免疫抑制治療后，血清抗體滴度呈顯著下降[14]。

NMO患者鞘內(nèi)注射抗體生成缺失提示AQP4-IgG是在外周產(chǎn)生，并繼而進(jìn)入CNS[13]。研究已經(jīng)證實(shí)NMO患者外周血中依賴B細(xì)胞亞群（CD271、CD381、CD180）的白細(xì)胞介素6（IL-6）是產(chǎn)生AQP4-IgG的主要來源[15-16]。這些B細(xì)胞在形態(tài)學(xué)和表型上與漿細(xì)胞一致，在NMO復(fù)發(fā)階段檢測(cè)到擴(kuò)增，并且在對(duì)IL-6反應(yīng)時(shí)可以產(chǎn)生更多AQP4-IgG。此外，應(yīng)用抗IL受體抗體阻斷IL-6可以降低漿細(xì)胞的體外存活，所以抑制IL-6可以變成治療此疾病的一種方法[15]，引起越來越多的學(xué)者關(guān)注。

目前仍有很多關(guān)于NMO致病的病理機(jī)制不明確，包括耐受機(jī)制的喪失和自身抗體的形成，NMO/NMOSD學(xué)清學(xué)陰性的發(fā)病機(jī)制及AQP4-IgG破壞血腦屏障的機(jī)制。

4 臨床表現(xiàn)

經(jīng)典的NMO的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的急性TM和/或單側(cè)或雙側(cè)緩解期不能完全恢復(fù)的ON。隨著AQP4-IgG的發(fā)現(xiàn)，越來越多的人認(rèn)識(shí)到不典型的其他潛在臨床表現(xiàn)，包括腦干損傷和大腦綜合征，最終IPND在2015年修訂了NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]。發(fā)作期的特點(diǎn)是數(shù)天或數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損，逐漸導(dǎo)致進(jìn)展性殘疾。多數(shù)患者（80%～90%）經(jīng)歷過復(fù)發(fā)病程，而且復(fù)發(fā)周期往往不可預(yù)知。在1篇梅奧醫(yī)院評(píng)價(jià)的71例NMO患者綜述中指出，60%的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，90%患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)[17-18]。

4.1 TM

TM多指的是一組脊髓炎性病變導(dǎo)致的功能障礙，包括雙側(cè)運(yùn)動(dòng)感覺障礙、脊髓自主神經(jīng)功能受損、由腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）或MRI證實(shí)的脊髓炎，并且除外壓迫、放射后改變和血管類疾病[19]。某些特定的感染、脫髓鞘改變和自身免疫活動(dòng)都可以導(dǎo)致TM。其他和NMOSD同時(shí)伴發(fā)的可以導(dǎo)致自身免疫性TM的疾病有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、抗磷脂綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。TM的脊髓病灶在NMOSD中發(fā)病形式往往是嚴(yán)重的，導(dǎo)致截癱、四肢癱、膀胱功能障礙和尾骶部感覺喪失[6]。

MRI成像最常見的病灶形態(tài)為長(zhǎng)節(jié)段TM（LETM），病損超過3個(gè)或以上的脊髓節(jié)段的病變，常累及頸、胸段脊髓。病變大多數(shù)在脊髓中央灰質(zhì)，其中急性病變往往可見橫貫面的脊髓腫脹并伴有釓增強(qiáng)[6，20]。

4.2 ON

ON是視神經(jīng)炎性病變，表現(xiàn)為視力喪失和眼球運(yùn)動(dòng)后加劇的眼痛。和MS的ON相比，NMO的ON表現(xiàn)得更嚴(yán)重，表現(xiàn)為雙側(cè)同時(shí)受損或快速進(jìn)展的視力障礙[6]。在急性發(fā)作期，MRI可以在T2加權(quán)像并抑脂序列上見增強(qiáng)信號(hào)，或T1軋劑增強(qiáng)可見視神經(jīng)或視交叉強(qiáng)化[17，21]。視神經(jīng)的病損節(jié)段往往比較長(zhǎng)，擴(kuò)展至1/2眶后至視交叉視神經(jīng)長(zhǎng)度，常累及視神經(jīng)后部或視交叉。急性O(shè)N的患者，視神經(jīng)掃描中84%顯示T2加權(quán)短峰反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列可見增強(qiáng)信號(hào)，94%的患者自旋回波序列中可見T1軋劑強(qiáng)化[22]。

4.3 腦干綜合征

最后區(qū)綜合征引起的延髓受累的臨床表現(xiàn)有頑固性呃逆和/或惡心嘔吐，影像學(xué)表現(xiàn)為累及延髓背側(cè)病變（特別是最后區(qū)），但只有一小部分急性嘔吐或打嗝的NMO/NMOSD患者在傳統(tǒng)的成像技術(shù)上檢測(cè)到有相應(yīng)病灶[17，23]。在258例NMO患者的國際多中心研究中，腦干體征很常見，31%的隊(duì)列人群發(fā)病為腦干損傷，而且是最常見的最初發(fā)作體征（54%）或病程早期出現(xiàn)的體征[23]。最常見的癥狀是嘔吐（33%）、呃逆（22%）、眼球運(yùn)動(dòng)功能障礙（20%）和瘙癢（12%）。其他報(bào)道的腦干癥狀包括聽力喪失、面癱、眩暈、前庭性共濟(jì)失調(diào)和三叉神經(jīng)痛。

5 診斷性評(píng)價(jià)

初步的診斷學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)該包括AQP4抗體的血清學(xué)檢測(cè)、腦和脊髓的神經(jīng)影像、CSF分析和眼科評(píng)價(jià)。

5.1 血清AQP4-IgG檢測(cè)

AQP4-IgG測(cè)試是診斷性評(píng)價(jià)的重要組成部分。盡管精確的測(cè)試取決于所用的檢測(cè)方式，AQP4-IgG具有適度的敏感性和很高的特異性。原始的測(cè)定方法是免疫熒光法，報(bào)道其敏感性為58%～75%，特異性是85%～99%，細(xì)胞轉(zhuǎn)染檢測(cè)方法具有更高的敏感性（74%～83%）和特異性（100%）[3，24]。一小部分血清學(xué)檢測(cè)陰性的符合NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者隨后發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG陽性，所以建議在疾病反復(fù)發(fā)作時(shí)需要再次檢測(cè)此抗體。另外，由于在某些病例中抗體的滴度在疾病發(fā)作時(shí)升高，在應(yīng)用治療后降低，故復(fù)檢抗體水平應(yīng)在使用免疫抑制劑和抗體靶向治療前[17]。然而，由于研究者還不能確定預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)的抗體水平臨界值，故沒有任何數(shù)據(jù)支持對(duì)于確診疾病的患者應(yīng)如何規(guī)律地監(jiān)測(cè)抗體水平[25-26]。

5.2 CSF

CSF的研究包括細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞學(xué)、蛋白、CSF白蛋白-血清比率，CSF血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）比率和寡克隆區(qū)帶（oligoclonal bands，OCBs）[27]。CSF檢測(cè)對(duì)于MS和NMOSD具有良好差異性，所以其有助于鑒別這兩種疾病。例如NMOSD更可能引起CSF淋巴細(xì)胞增多（約35%的發(fā)生率），特別是中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞，且與OCBs的表達(dá)相關(guān)性更低[17]。NMOSD的患者CSF中IL-6水平也是增加的，而在MS患者中卻沒有觀察到[1]。很少見AQP4-IgG在血清學(xué)檢查陰性而在CSF中檢測(cè)是陽性，因此CSF中AQP4-IgG陽性并不有助于診斷。

5.3 眼科檢查

行眼科檢查時(shí)，ON患者會(huì)表現(xiàn)出對(duì)色彩的感知力下降或“紅色飽和”現(xiàn)象（受影響的眼把紅色物體看作橙色或灰色），同時(shí)在眼底檢查時(shí)可能有輕度視盤腫脹，如果是單側(cè)眼受累，會(huì)出現(xiàn)瞳孔傳入障礙。

5.4 神經(jīng)影像學(xué)檢查

神經(jīng)影像學(xué)檢查是診斷評(píng)估的一個(gè)重要方面，特別是在臨床特征符合NMOSD診斷而AQP4-IgG陰性的患者?；颊邞?yīng)進(jìn)行腦和脊髓增強(qiáng)或不增強(qiáng)的核磁共振成像檢查，如考慮為ON應(yīng)完善視神經(jīng)MR檢查。與臨床上最常見的癥狀相關(guān)的影像學(xué)表現(xiàn)在“臨床表現(xiàn)”部分進(jìn)行了描述。

6 診斷標(biāo)準(zhǔn)

新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)被IPND修訂后在2015年發(fā)表[17]。和既往的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)NMOSD這一術(shù)語進(jìn)行了定義，分為血清學(xué)陽性和血清學(xué)陰性的譜系疾病。血清學(xué)陰性的患者需要滿足更嚴(yán)格的以神經(jīng)影像學(xué)為基礎(chǔ)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床表現(xiàn)除了視神經(jīng)和脊髓受累，還定義了6種核心臨床特征。這些核心臨床特征和血清學(xué)陽性及陰性疾病的特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)采取2015年IPND制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)：

AQP4-IgG陽性的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少1項(xiàng)核心臨床特征；用可靠的方法檢測(cè)AQP4-IgG陽性（推薦CBA法）。

AQP4-IgG陰性或AQP4-IgG未知狀態(tài)的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)：在1次或多次臨床發(fā)作中，至少2項(xiàng)核心臨床特征并滿足下列全部條件，①至少1項(xiàng)臨床核心特征為ON、急性LETM或延髓最后區(qū)綜合征；②空間多發(fā)，2個(gè)或以上不同的臨床核心特征；③滿足MRI附加條件；④用可靠的方法檢測(cè)AQP4-IgG陰性或未檢測(cè)；⑤排除其他診斷。

核心臨床特征：ON；急性脊髓炎；最后區(qū)綜合征，無其他原因能解釋的發(fā)作性呃逆、惡心、嘔吐；急性腦干綜合征；癥狀性發(fā)作性睡病、間腦綜合征，腦MRI有NMOSD特征性腦內(nèi)病變；大腦綜合征伴有NMOSD特征性大腦病變。

AQP4-IgG陰性或未知狀態(tài)的NMOSD MRI附加條件：①急性O(shè)N需腦MRI有下列之一表現(xiàn)。腦MRI正?；騼H有非特異性白質(zhì)病變；視神經(jīng)長(zhǎng)T2信號(hào)或T1增強(qiáng)信號(hào)>1/2視神經(jīng)長(zhǎng)度，或病變累及視交叉。②急性脊髓炎。長(zhǎng)脊髓病變>3個(gè)連續(xù)錐體節(jié)段，或有脊髓炎病史的患者相應(yīng)脊髓萎縮>3個(gè)連續(xù)錐體節(jié)段。③最后區(qū)綜合征。延髓背側(cè)/最后區(qū)病變。④急性腦干綜合征。腦干室管膜周圍病變。

7 鑒別診斷

NMO的標(biāo)志性特征就是長(zhǎng)節(jié)段性脊髓炎，需要和感染、自身免疫、脫髓鞘和副腫瘤綜合征導(dǎo)致的長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎鑒別。值得注意的是，至少29%最終被診斷為NMO/NMOSD的患者最初被誤診為MS[4]，區(qū)分這2類疾病至關(guān)重要，用于MS治療的藥物如β干擾素，會(huì)加重NMO病情。實(shí)驗(yàn)室檢查可以幫助我們把NMO從MS中鑒別出來，包括AQP4-IgG血清學(xué)陽性（NMO/NMOSD患者70%～90% AQP4-IgG表現(xiàn)為陽性；MS患者AQP4-IgG表現(xiàn)為陰性）和沒有OCBs陽性表現(xiàn)（NMO/NMOSD患者中約15%呈現(xiàn)OCBs陽性；MS患者中約80%呈現(xiàn)OCBs陽性）。神經(jīng)影像學(xué)檢查也是鑒別診斷中至關(guān)重要的部分，MS的脊髓病變往往位于灰質(zhì)外圍，通常涉及節(jié)段較短，常<1個(gè)椎體長(zhǎng)度[28]，而NMO/NMOSD常表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段廣泛的脊髓損害。

TM需鑒別診斷：①脫髓鞘。MS、NMO、特發(fā)性TM、急性播散性腦脊髓炎。②感染性。a.細(xì)菌，包括梅毒、結(jié)核桿菌、萊姆病。b.病毒，包括單純皰疹病毒2型、水痘帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、柯薩奇病毒、腸道病毒、甲型肝炎和丙型肝炎病毒。c.寄生蟲，包括囊蟲、血吸蟲、管圓線蟲、顎口線蟲。d.真菌，包括放線菌屬、粗球孢子菌、曲霉屬、皮炎芽生菌。③副腫瘤性。神經(jīng)元突觸前膜蛋白抗體（乳腺癌）、CRMP-5抗體（小細(xì)胞肺癌）。④自身免疫性/炎性。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、神經(jīng)結(jié)節(jié)病、混合性結(jié)締組織病、白塞病。

8 急性期治療

初次發(fā)作和復(fù)發(fā)病程都需要大劑量的激素沖擊治療，標(biāo)準(zhǔn)的激素治療原則是甲基強(qiáng)的松龍1 g/靜脈注射，持續(xù)3～5 d，后改為口服激素并逐漸減量?？诜に貢r(shí)間通常維持盡可能長(zhǎng)，直至免疫抑制藥物充分起效。血漿置換治療被推薦作為對(duì)急性期大劑量激素治療效果不佳的病例選擇之一，同時(shí)需要考慮到受損脫髓鞘脊髓的節(jié)段[6，27]。

9 預(yù)防發(fā)作的治療

一旦NMOSD的診斷被證實(shí)，應(yīng)該盡早開展長(zhǎng)期免疫抑制治療。治療的目標(biāo)是延緩復(fù)發(fā)時(shí)間，減輕發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重性，減少遠(yuǎn)期功能殘障。鑒于此種疾病的罕見性，沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來指導(dǎo)治療策略。

然而，觀察性的研究顯示多種免疫抑制劑可以改善其預(yù)后，包括利妥昔單抗、麥考酚酸莫酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）、硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）和米托蒽醌[26-27]。

9.1 利妥昔單抗

幾項(xiàng)開放性研究顯示利妥昔單抗的治療可以降低疾病復(fù)發(fā)率和功能殘疾，大多數(shù)專家認(rèn)為它是預(yù)防發(fā)作的一線療法[29-31]。一項(xiàng)關(guān)于NMOSD患者應(yīng)用利妥昔單抗治療的綜述顯示，平均64%的患者在12～67個(gè)月的隨訪期無復(fù)發(fā)[31]。一項(xiàng)收錄30個(gè)利妥昔單抗治療NMOSD患者的長(zhǎng)期研究顯示87%的患者復(fù)發(fā)率顯著降低，93%的患者在5年的隨訪中病情趨于穩(wěn)定或改善，并且沒有增加B細(xì)胞耗竭的長(zhǎng)期安全風(fēng)險(xiǎn)[30]。此藥物用于治療NMOSD的不良反應(yīng)出現(xiàn)率和治療其他疾病相似，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，包括輸液反應(yīng)和感染[31]。

利妥昔單抗的治療起始給予2次輸注1 g，間隔2周；或按375 mg/m2體表面積給藥，間隔4周。多種維持治療的方式曾被報(bào)道，包括每隔6～9個(gè)月再次給藥，監(jiān)測(cè)到CD19計(jì)數(shù)超過0.1%時(shí)再次給藥，或治療目標(biāo)使周圍循環(huán)的記憶B細(xì)胞（外周血單核細(xì)胞中的CD271細(xì)胞）降至0.05%以下[30-31]。盡管有數(shù)據(jù)顯示CD271計(jì)數(shù)上升可以增加疾病復(fù)發(fā)概率[30]，但沒有隨機(jī)對(duì)照的數(shù)據(jù)顯示哪一種維持期治療更優(yōu)。

9.2 其他免疫抑制劑

有觀察性研究顯示MMF和AZA在預(yù)防疾病復(fù)發(fā)上有適中的療效和可接受的安全性。一項(xiàng)在法國的研究納入了67例NMOSD患者以MMF治療，在治療期間51%的患者再次復(fù)發(fā)；63%的患者繼續(xù)此治療，83%的患者病情穩(wěn)定或殘疾程度得到改善，治療后的平均年復(fù)發(fā)率由治療前的1降至0[32]。同樣，一項(xiàng)AZA療效的研究納入了99例NMO/NMOSD患者，結(jié)果顯示和治療前比較，疾病復(fù)發(fā)率降低，病情穩(wěn)定或殘疾程度改善[33]。雖然有些病例報(bào)道提示米托蒽醌具有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用[34]，但使用受限于其副作用（包括心臟毒性和治療相關(guān)的急性白血病）和治療時(shí)間。環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤也曾被用于治療此病，但數(shù)據(jù)證據(jù)不足以支持它們作為一線用藥[27]。

10 新興療法

10.1 艾庫組單抗

NMOSD的核心發(fā)病機(jī)制為多數(shù)AQP4-IgG隸屬于IgG1亞類，可以激活補(bǔ)體，補(bǔ)體級(jí)聯(lián)復(fù)合物膜受到攻擊，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷。由于對(duì)補(bǔ)體活化在NMOSD發(fā)病中的重要性的認(rèn)識(shí)，故產(chǎn)生了阻斷補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的靶向治療。艾庫組單抗是人源化抗補(bǔ)體蛋白C5的單克隆抗體，通過中和C5，可以抑制其裂解為C5a和C5b，從而防止炎癥產(chǎn)生和細(xì)胞激活C5肽，產(chǎn)生終極的膜攻擊復(fù)合物C5b-9和可溶性C5b-9炎性成分。此藥物目前批準(zhǔn)用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥和非典型溶血尿毒綜合征的治療，其用于NMOSD的治療尚在研究階段。一項(xiàng)公開標(biāo)簽預(yù)試驗(yàn)研究的結(jié)果發(fā)表在2013年的柳葉刀神經(jīng)病學(xué)雜志上[35]，收集的14例AQP4-IgG血清學(xué)陽性的NMOSD患者，均為6個(gè)月內(nèi)至少發(fā)作2次或12個(gè)月內(nèi)發(fā)作3次以上的患者。14例患者中6例既往治療失敗，5例在入組前未應(yīng)用過預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的治療。受試者接受每周600 mg艾庫組單抗靜脈注射持續(xù)4周，第5周應(yīng)用900 mg，然后每2周900 mg，持續(xù)48周。主要終點(diǎn)是以疾病發(fā)作次數(shù)和安全性來評(píng)價(jià)的療效。12個(gè)月后治療的12例患者均無復(fù)發(fā)；2例可能有復(fù)發(fā)。1例患者在第1次注射艾庫組單抗后出現(xiàn)腦膜炎球菌性膿毒癥，后2個(gè)月再次出現(xiàn)無菌性腦膜炎，沒有其他與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。5例患者在12個(gè)月內(nèi)發(fā)作8次后而撤回艾庫組單抗治療。關(guān)于艾庫組單抗的進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照研究需基于以上研究基礎(chǔ)展開。

10.2 托珠單抗

假設(shè)IL-6參與了NMOSD發(fā)病機(jī)制過程，在NMOSD患者的CSF和周圍血清中檢測(cè)到IL-6水平的升高，尤其在復(fù)發(fā)期間。IL-6也促進(jìn)AQP4-IgG由漿母細(xì)胞中的產(chǎn)生和分泌。托珠單抗作為人源化單克隆抗體通過對(duì)抗IL-6受體起效，被批準(zhǔn)用于治療巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，曾被小規(guī)模非系統(tǒng)地用于治療NMOSD患者。若干病例報(bào)告和一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)研究顯示托珠單抗治療NMO患者12～24個(gè)月可以減輕臨床病情和MRI疾病活動(dòng)度[36-37]。此結(jié)果被一項(xiàng)評(píng)價(jià)托珠單抗長(zhǎng)療程治療的回顧性研究證實(shí)，研究納入8例嚴(yán)重復(fù)發(fā)患者，此8例患者對(duì)包括那他珠單抗等其他免疫治療無效[38]。

新療法阻斷了AQP4-IgG和AQP4的結(jié)合或使部分AQP4-Ig區(qū)域失活。水通道單抗是一種非致病性的單克隆抗體，其產(chǎn)生于重組單克隆AQP4-IgG和AQP4結(jié)合過程中。它可以完全取代NMO患者血清中的AQP4-IgG，防止補(bǔ)體介導(dǎo)和細(xì)胞介導(dǎo)的毒性反應(yīng)。另外，它被證實(shí)在接受腦內(nèi)AQP4-IgG和補(bǔ)體的小鼠中可以降低脊髓切片培養(yǎng)中的NMO病灶損傷[39]。

11 預(yù)后

NMOSD患者由于高致殘率所以普遍預(yù)后不良。德國的一項(xiàng)研究中185例NMOSD患者總計(jì)發(fā)作871次，僅22%的患者發(fā)作完全緩解，6%的患者顯示完全無恢復(fù)[40]。疾病病程趨于良好有可能的獨(dú)立相關(guān)因素包括沒有脊髓炎發(fā)作（比如僅為孤立的ON）、發(fā)病年齡小、第1次發(fā)作后完全緩解、第1年發(fā)作頻率低下[5，40]。大約一半的患者發(fā)病5年內(nèi)伴有嚴(yán)重的視覺損害或運(yùn)動(dòng)功能受損[5，41]。與疾病相關(guān)最常見的死亡原因是神經(jīng)源性呼吸衰竭，在隊(duì)列研究中被報(bào)道死亡率達(dá)23%～50%[5，41]。隨著對(duì)NMOSD發(fā)病機(jī)制的更深入研究和包括靶向治療的治療方式改善，預(yù)期以上結(jié)果會(huì)得到改善。

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（收稿日期：2018-05-11 本文編輯：張瑜杰）