白春花，陳莉，傅巧美

(南京鼓樓醫(yī)院 普通外科，江蘇 南京 210008)

腸外營養(yǎng)是臨床危重癥以及胃腸道功能障礙患者的重要營養(yǎng)支持方法，而葡萄糖是腸外營養(yǎng)支持的主要能量來源。葡萄糖的代謝必須依賴胰島素，因此，自身胰島素分泌不足的患者必須補充外源性胰島素。代謝并發(fā)癥是腸外營養(yǎng)支持過程中常見的并發(fā)癥，其中最常見的是糖代謝紊亂，據(jù)文獻[1]報道，40%以上的腸外營養(yǎng)患者會發(fā)生高血糖癥。通過合適的方式補充外源性胰島素，不但能夠促進葡萄糖的利用和轉(zhuǎn)化，而且可以減少腸外營養(yǎng)相關(guān)代謝并發(fā)癥的發(fā)生。目前，關(guān)于胰島素在腸外營養(yǎng)支持中應(yīng)用的研究較多，但尚未就采用何種輸注方式更好達成共識，不同的胰島素輸注方式是否會對血糖控制以及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生產(chǎn)生影響，對此仍然存在較大的爭議。本研究旨在通過Meta分析的方法，評估不同胰島素輸注方式在腸外營養(yǎng)支持中的應(yīng)用效果，以期為確認腸外營養(yǎng)過程中最佳的胰島素輸注方式提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索Medline、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(Chinese Biology Medicine disc，CBMdisc)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(Chinese national knowledge infrastructure，CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞包括“parenteral nutrition”、“parenteral feeding”、“intravenous feeding”、“parenteral hyperalimentation”、“intravenous hyperalimentation”、“insulin”、“regular insulin”、“soluble insulin”；中文檢索詞包括“腸外營養(yǎng)”、“胰島素”。檢索文獻的起止時間均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年12月；同時，對相關(guān)研究的參考文獻進行手工檢索。

1.2 文獻納入排除標(biāo)準

1.2.1 納入標(biāo)準 (1)研究對象≥18歲；(2)接受腸外營養(yǎng)支持的患者；(3)研究報道了患者的血糖控制情況或代謝相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況；(4)隨機對照研究。

1.2.2 排除標(biāo)準 (1)接受腸內(nèi)營養(yǎng)支持的患者；(2)非中、英文發(fā)表的研究；(3)會議摘要以及重復(fù)發(fā)表的文獻；(4)樣本量較小(患者數(shù)<5人)；(5)未報道相關(guān)研究結(jié)局或不能提取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 文獻篩選和資料提取 2名作者經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)培訓(xùn)后，對符合上述納入標(biāo)準和排除標(biāo)準的文獻，進行獨立的文獻篩選，當(dāng)兩者之間存在分歧時，則請第3名作者評議以達成共識。閱讀全文后，2名作者根據(jù)統(tǒng)一的資料提取表格提取相關(guān)信息，并進行交叉核對。如果血糖控制情況、并發(fā)癥發(fā)生情況等重要信息不全，則通過電子郵件聯(lián)系通信作者，獲取相關(guān)信息。

1.4 文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的針對隨機對照研究的風(fēng)險偏倚評估工具對入選文獻進行質(zhì)量評價，該工具主要包括7個項目(詳見表2)，2名作者對每個項目獨立做出“低度偏倚”、“不清楚”、“高度偏倚”的判定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.3.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。首先，根據(jù)χ2檢驗和I2檢驗評價各組研究間的異質(zhì)性，若P>0.1，I2≤50%，選用固定效應(yīng)模型進行合并分析；反之，則選用隨機效應(yīng)模型，并分析異質(zhì)性的來源，同時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。當(dāng)P≤0.1，且無法判斷異質(zhì)性的來源時，則行描述性分析。當(dāng)納入的研究數(shù)量足夠多時，則應(yīng)用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。二分類變量采用比值比(odd ratio，OR)進行分析，連續(xù)型數(shù)據(jù)則采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)來進行統(tǒng)計分析，并計算相應(yīng)的95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Stata 14.0(StataCorp,College Station,TX,USA)的“mvmeta”軟件包行網(wǎng)狀Meta分析，繪制各干預(yù)措施間直接與間接比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖及累積排序概率圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初次檢索得到文獻1114篇，剔除重復(fù)研究后得到文獻958篇，閱讀標(biāo)題和摘要后排除文獻911篇，進一步閱讀全文后排除29篇，最終納入18篇文獻[2-19]進行Meta分析，其中英文文獻3篇，中文文獻15篇。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的一般情況及質(zhì)量評價 納入文獻的一般情況詳見表1。5項隨機對照研究[3,7,17-19]詳細說明了隨機化方法；3項研究[17-19]報告了分配隱藏；僅有2項[3,18]研究對患者進行“盲法”干預(yù)及評價，另有2項研究[17,19]明確說明未采用“盲法”干預(yù)及評價。18篇文獻中，僅有1篇文獻[18]的質(zhì)量評分為A級，其余均為B級。文獻質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.3 傳統(tǒng)Meta分析

2.3.1 營養(yǎng)液中加入胰島素與胰島素泵靜脈輸注胰島素血糖控制情況及住院天數(shù)的比較 共10篇文獻[2,3,5-11,16]比較了營養(yǎng)液中加入胰島素與胰島素泵靜脈輸注胰島素的應(yīng)用效果。合并分析結(jié)果顯示，與直接將胰島素加入營養(yǎng)液中相比，采用胰島素泵靜脈輸注胰島素在控制血糖[WMD=1.36，95%CI(-0.83,3.56)，P=0.22](圖2)、降低血糖異常發(fā)生率(OR=5.20，95%CI：0.66～40.97，P=0.12)和手術(shù)患者切口感染發(fā)生率[OR=3.20，95%CI(1.00,10.29)，P=0.05]方面并無明顯優(yōu)勢，但是其可以顯著縮短切口愈合時間[WMD=2.90，95%CI(2.42,3.37)，P<0.001]，并減少住院天數(shù)[WMD=3.29,95%CI(2.88,3.70)，P<0.001](圖3)。

表1 納入文獻的一般情況

注：a：營養(yǎng)液中加入胰島素；b：胰島素泵靜脈輸注胰島素；c：胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素；d：皮下注射胰島素；e：胰島素泵持續(xù)輸注生理鹽水

表2 納入研究的文獻質(zhì)量評價

注：2=低度偏倚，1=不清楚，0=高度偏倚

圖2 營養(yǎng)液中加入胰島素與胰島素泵靜脈輸注胰島素血糖控制情況的比較

圖3 營養(yǎng)液中加入胰島素與胰島素泵靜脈輸注胰島素住院天數(shù)的比較

2.3.2 皮下注射胰島素與胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素血糖控制情況的比較 共4篇文獻[12-15]比較了皮下注射胰島素與胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素的應(yīng)用效果。結(jié)果顯示，皮下注射胰島素與胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素在患者血糖控制[WMD=1.79，95%CI(-0.28,3.86)，P=0.09](圖4)、血糖異常發(fā)生率[OR=0.59，95%CI(0.28,1.25)，P=0.17]和住院天數(shù)[WMD=4.01，95%CI(0.05,7.97)，P=0.05]方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

圖4 皮下注射胰島素與胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素血糖控制情況的比較

2.3.3 皮下注射胰島素與營養(yǎng)液中加入胰島素血糖控制情況的比較 共2篇文獻[17,19]比較了皮下注射胰島素與將胰島素直接加入營養(yǎng)液中的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示，皮下注射胰島素與營養(yǎng)液中加入胰島素在控制血糖效果方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-0.23，95%CI(-0.73,0.28)，P=0.38]。Oghazian等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，在低血糖發(fā)生率和住院時間方面，皮下注射胰島素與營養(yǎng)液加入胰島素的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

2.3.4 胰島素泵靜脈輸注胰島素與胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素血糖控制及切口愈合情況的比較 1篇文獻[4]分析了胰島素泵靜脈輸注胰島素與持續(xù)皮下輸注胰島素之間的不同。該研究[4]認為，雖然兩種胰島素輸注方式在血糖控制[WMD=-0.72，95%CI(0.74,2.18)，P=0.33]和低血糖發(fā)生率(OR=18.38，95%CI(0.96,352.57)，P=0.05]方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，但是采用胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素能夠顯著降低手術(shù)患者術(shù)后切口感染發(fā)生率[OR=10.23，95%CI(1.12,93.34)，P=0.04]，促進切口愈合[WMD=12.67，95%CI(1.40,114.42)，P=0.02]。

2.4 網(wǎng)狀Meta分析 不同胰島素輸注方式比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖如圖5所示。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，不同胰島素輸注方式在血糖控制和血糖異常發(fā)生率方面兩兩比較的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見圖6；根據(jù)累積排序概率圖下面積大小對不同胰島素輸注方式的優(yōu)劣進行排序，結(jié)果顯示，將胰島素直接加入營養(yǎng)液中是腸外營養(yǎng)過程中的最佳胰島素輸注方式(圖7)。

a：營養(yǎng)液中加入胰島素；b：胰島素泵靜脈輸注胰島素；

a：營養(yǎng)液中加入胰島素；b：胰島素泵靜脈輸注胰島素；

2.5 發(fā)表偏倚及敏感性分析 繪制漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖不對稱(圖8)，分析可能原因如下：本組Meta分析納入的文獻存在發(fā)表偏倚的可能；或是由于納入了樣本量較小、研究方法不嚴謹?shù)奈墨I；當(dāng)納入文獻的異質(zhì)性較大時，也會導(dǎo)致漏斗圖不對稱。根據(jù)質(zhì)量評價標(biāo)準，剔除納入文獻中樣本量較小、質(zhì)量較差的文獻，重新進行Meta分析，研究結(jié)論基本一致。

a：營養(yǎng)液中加入胰島素；b：胰島素泵靜脈輸注胰島素；

圖8 評估發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

3.1 胰島素與腸外營養(yǎng)的關(guān)系 腸外營養(yǎng)是圍術(shù)期、腸外瘺、炎癥性腸病等患者營養(yǎng)支持的常用方法，但是容易誘發(fā)高血糖，尤其在應(yīng)激狀態(tài)下，機體出現(xiàn)胰島素抵抗，即使輸入生理劑量的葡萄糖，也常常會導(dǎo)致高血糖的發(fā)生，這一現(xiàn)象在糖尿病患者中更為常見[20]。腸外營養(yǎng)所致的高血糖會增加患者感染的風(fēng)險，延長住院時間，增加經(jīng)濟負擔(dān)，甚至?xí)?dǎo)致病死率的增加[21-22]。因此，在腸外營養(yǎng)支持過程中合理應(yīng)用胰島素，能夠有效控制血糖，降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。但是，究竟采用何種胰島素輸注方式才能達到最佳的血糖控制，目前尚未達成一致意見。

3.2 營養(yǎng)液中直接加入胰島素 將胰島素加入營養(yǎng)液中，該方法操作簡單、經(jīng)濟實用，是腸外營養(yǎng)中常用的控制血糖的方法。目前臨床所用的腸外營養(yǎng)輸液袋多以聚乙烯醋酸酯為主要成分，減弱了對胰島素的吸附作用，同時全營養(yǎng)混合液中的部分成分也可減少對胰島素的吸附，因此，將胰島素按一定比例與營養(yǎng)液一同輸注，可以有效控制血糖水平[23]。本次研究結(jié)果顯示，就血糖控制和血糖異常發(fā)生率而言，胰島素直接加入營養(yǎng)液中是腸外營養(yǎng)的最佳胰島素輸注方式，可以使血糖維持在正常范圍內(nèi)，并不增加低血糖事件以及切口感染的發(fā)生率。但是該種方式的問題在于無法根據(jù)患者的血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素的輸入量，以達到穩(wěn)定控制血糖的目的。

3.3 胰島素泵輸注胰島素 采用微量泵持續(xù)輸注胰島素，可以實現(xiàn)胰島素用量的精準調(diào)節(jié)[24]。胰島素微量泵在腸外營養(yǎng)中的應(yīng)用主要包括靜脈輸注胰島素和持續(xù)皮下輸注胰島素，胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素能模擬生理性的胰島素分泌模式，可在短時間內(nèi)控制血糖并使其維持在理想水平[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然與直接將胰島素加入營養(yǎng)液中相比，胰島素泵靜脈輸注胰島素可以顯著縮短切口愈合時間，并減少住院天數(shù)，但在控制血糖、降低血糖異常發(fā)生率和切口感染發(fā)生率方面并無明顯優(yōu)勢。另有研究[4]認為，當(dāng)血糖水平接近于5.55～8.33 mmol/L這一目標(biāo)血糖的基線水平時，胰島素泵靜脈輸注胰島素劑量的調(diào)節(jié)較為困難，容易發(fā)生低血糖。盡管胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素在腸外營養(yǎng)中的應(yīng)用效果較好，且無需多次注射，更易被患者接受，但該方式價格昂貴并需要一定的操作技術(shù)，因而很難在基層醫(yī)院廣泛開展；而皮下注射甘精胰島素價格低廉，簡便易操作。本次研究結(jié)果顯示，在腸外營養(yǎng)過程中，與胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素和將胰島素加入營養(yǎng)液中相比，注射甘精胰島素在血糖控制、血糖異常事件發(fā)生率和住院天數(shù)方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，因此，皮下注射胰島素安全有效，適合在基層醫(yī)院開展。

3.4 研究局限性 本研究存在以下局限性：(1)雖然本研究納入的原始研究均為隨機對照研究，但是不同研究的質(zhì)量差別較大，部分研究可能存在選擇偏倚、實施偏倚或結(jié)果測量偏倚；(2)由于納入研究的混雜因素較多，如患者糖尿病發(fā)病情況、病情危重程度、胰島素使用的種類等方面存在不同程度的差別，亞組分析較難實施，因而研究結(jié)論可能存在一定的偏差；(3)雖然本研究制訂了嚴格的文獻檢索策略，但仍有可能漏檢部分文獻，導(dǎo)致發(fā)表偏倚的產(chǎn)生；(4)大部分研究的樣本量較少，不同研究間的異質(zhì)性較大，仍需要高質(zhì)量的研究來證實研究結(jié)論。

4 小結(jié)

腸外營養(yǎng)過程中胰島素輸注方式的選擇較多，目前仍不能確定胰島素的最佳輸注方式，臨床應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)實際情況采用合適的胰島素輸注方案，進而有效控制患者的血糖，降低并發(fā)癥的發(fā)生率。