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        CYP2C19基因多態(tài)性對冠心病PCI術后氯吡格雷抵抗的影響及替代治療方案的比較

        2018-12-21 04:40:46郭亞娜蔣翠霞杜金紅王靜珠齊林
        實驗與檢驗醫(yī)學 2018年6期
        關鍵詞:格瑞洛氯吡抵抗

        郭亞娜,蔣翠霞,杜金紅,王靜珠,齊林

        (鄭州市第七人民醫(yī)院,河南 鄭州 450006)

        冠心病是我國常見的心血管疾病,長期位于危害我國健康疾病的第一位。經皮冠狀動脈介入(PCI)是目前臨床冠心病治療的重要手段,其中氯吡格雷是術后常用的抑制血小板聚集的藥物。研究[1]發(fā)現,部分患者存在氯吡格雷抵抗,從而增加心血管不良事件的發(fā)生率。國外的研究[2]提示,替格瑞洛的療效明顯優(yōu)于氯吡格雷,但我國的臨床研究較單一,資料參考價值不高。

        此外,研究[3]提示氯吡格雷的抗血小板作用與CYP2C19酶關系密切,可抑制ADP受體形成依賴性的血小板糖蛋白,進而抑制血小板聚集現象的出現,并提示CYP2C19酶可能與CYP2C19基因多態(tài)性具有密切相關性。因此,本研究探討了CYP2C19基因多態(tài)性對冠心病PCI術后氯吡格雷抵抗的影響及替代治療方案的選擇。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取2016年4月至2017年4月在我院治療的冠心病患者90例,其中心肌梗死30例,不穩(wěn)定型心絞痛32例,穩(wěn)定型心絞痛28例;其中男性58例,女性32例;年齡51~72歲,平均年齡(62.10±5.22)歲。 納入標準:①均經冠脈造影確診;②在我院行PCI治療;③患者及家屬知情同意。排除標準:①合并有嚴重心力衰竭、惡性腫瘤、肝腎功能衰竭等;②有心臟瓣膜病、心肌病、心肌炎等其他心臟疾病。

        1.2 治療方法 氯吡格雷雙倍劑量組:患者術后3d晨起服用氯吡格雷150mg/d,1個月后減量為75mg/d;替格瑞洛組:患者術后3d晨起服用替格瑞洛,90mg/d,每日分2次服用,所有患者均持續(xù)治療12個月。

        1.3 CYP2C19基因型檢測方法 取患者空腹靜脈血4ml置于含乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝EP管中,血液標本由北京協(xié)和醫(yī)學院藥學研究室進行DNA分離、純化及PCR擴增-擴增產物雜交實驗等相關操作,引物的序列分別為CYP2C19*2:正義鏈 5′-GCAGGTATAAGTCTAGGAAATG-3′,反義鏈5′-TAAAGTCCCGAGGGTTGTTG -3′,CYP2C19*3正義鏈:5′-AAATTGTTTCCAATCATTTAGCT-3′,反義鏈:5′-ACTTCAGGGCTTGGTCAATA-3′。PCR反應總體積 25μl, 反應條件為:94℃變性 5min,94℃變性 30s,57℃退火 30s,72℃延長 45s,循環(huán) 35次,72℃再延伸 5min,CYP2C19*2 和 CYP2C19*3目的片段長度分別為381bp和27lbp。CYP2C19試劑盒(南京建成生物研究所)分析PCR代謝產物并進行基因型的判定[4,5]。

        1.3 氯吡格雷抵抗檢查方法 散射比濁法檢測血小板最大聚集率 (MAR)≥55%定義為氯吡格雷抵抗(CR),MAR<55%定義為氯吡格雷非抵抗(NCR)[6]。

        1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料采用(±s)表示,兩組間比較使用t檢驗,計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗,以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

        2 結果

        2.1 基因檢查結果 90例患者基因檢查結果顯示:CYP2C19*1/*1患者28例,CYP2C19*1/*2患者48例,CYP2C19*2/*2患者8例,CYP2C19*2/*3患者6例。根據基因結果將患者分為野生型組(CYP2C19*1/*1) 和非野生型組(CYP2C19*1/*2、*2/*2、*2/*3),兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表 1。

        2.2 野生型組和非野生型組氯吡格雷抵抗發(fā)生比較 野生型組氯吡格雷抵抗發(fā)生比例明顯低于非野生型組,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

        表1 兩組患者一般資料比較

        表2 野生型組和非野生型組氯吡格雷抵抗發(fā)生率比較

        2.3 不同治療方案氯吡格雷抵抗患者術后12個月血小板抑制率比較 采用隨機數字表法,將47例氯吡格雷抵抗患者隨機分為氯吡格雷雙倍劑量組(n=25),其中男性 14 例,女性 11 例;年齡 51~70,歲,平均(61.93±9.20)歲;體重指數 23.10~24.89kg/m2,平均(24.05±5.10)kg/m2。 替格瑞洛組(n=22),其中男性13例,女性9例;年齡51~69歲,平均(62.01±8.71)歲;體重指數 23.02~25.01kg/m2,平均(23.81±6.20)kg/m2。 替格瑞洛組術后 12 個月血小板抑制率為(55.03±9.10)%,明顯高于氯吡格雷雙倍劑量組(P<0.05),見表 3。

        2.4 不同治療方案氯吡格雷抵抗患者術后12個月不良心血管事件比較 替格瑞洛組術后12個月未發(fā)生不良心血管事件,氯吡格雷雙倍劑量組發(fā)生不良心血管事件6例(支架內再狹窄1例,非致死性心肌梗死3例,不穩(wěn)定心絞痛2例),兩組不良心血管事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05),見表 3。

        表3 不同治療方案氯吡格雷抵抗患者一般資料及術后12個月血小板抑制率比較

        3 討論

        冠心病術后抗血小板治療是保證PCI手術效果的重要因素,其中氯吡格雷作為最常用的抗血小板治療藥物已在臨床應用多年。但最新的研究[7]提示,使用氯吡格雷約5%的患者存在氯吡格雷抵抗。氯吡格雷本身并無抗血小板聚集的作用,需通過CYP系統(tǒng)降解成硫醇衍生物才可發(fā)揮抗血小板作用[8]。CYP2C19酶是氯吡格雷的重要代謝酶,相關研究[9,10]均提示CYP2C19基因多態(tài)性可能與氯吡格雷的抗血小板作用具有密切聯系,但相關研究較少。CYP2C19的基因突變位點可分為CYP2C19*2、*3、*4、*5、*17,而 CYP2C19*2 是具有最高突變頻率的位點,亦是最為常見的失功能等位基因,其外顯子5第681位堿基由鳥嘌呤可突變?yōu)橄汆堰?,提前終止密碼子產生時間進而終止合成蛋白質,降低CYP2C19酶活性,甚至使其失效,降低了氯吡格雷活性代謝產物阻斷血小板ADP受體的概率,進而無法發(fā)揮抗血小板聚集的作用[11-13]。 本研究結果顯示,90例患者中,CYP2C19*1/*1患者28例,CYP2C19*1/*2患者48例,CYP2C19*2/*2患者 8例,CYP2C19*2/*3患者6例。上述結果提示,CYP2C19基因多態(tài)性與冠心病PCI術后氯吡格雷抵抗有關,其中CYP2C19*2是具有最高突變頻率的位點。非野生型CYP2C19*1/*2、*2/*2、*2/*3 冠心病 PCI術后氯吡格雷抵抗較高,術后臨床可進行個體化給藥以保證術后的抗凝效果。

        目前,臨床為減輕對氯吡格雷反應性差或無反應及缺血事件的發(fā)生率,主要使用以下兩種方案:①增加氯吡格雷劑量;②換用替格瑞洛等新型受體拮抗劑。研究[14]提示PCI術后增加氯吡格雷劑量能夠加強血小板抑制作用,進而改善氯吡格雷抵抗,但仍存在爭議。我國替格瑞洛的使用時間較短,其臨床效果和不良反應還需要進一步評估研究[15]。本研究結果顯示,替格瑞洛組術后12個月血小板抑制率明顯高于氯吡格雷雙倍劑量組;替格瑞洛組術后12個月不良心血管事件發(fā)生率為0,明顯低于氯吡格雷雙倍劑量組的24.00%。上述結果提示,替格瑞洛對氯吡格雷抵抗患者有較好的效果,安全性較高。替格瑞洛屬于ADP受體拮抗劑,能夠可逆性地結合ADP受體進而發(fā)揮抗凝血作用。此外,由于替格瑞洛不是前體藥物,無需經肝臟代謝激活即可直接起效,不受基因多態(tài)性影響,因此血小板抑制率較高,臨床效果更好。

        綜上所述,CYP2C19基因多態(tài)性與冠心病PCI術后氯吡格雷抵抗有關;氯吡格雷抵抗患者應用替格瑞洛具有較好的效果。

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