劉雪蓮 劉艷潔 白潔 李敬 扈曉霞 鄭群

哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院心內(nèi)科（河北衡水 053000）

慢性肺源性心臟?。╟hronic pulmonary heart disease，CPHD）又稱“肺心病”，是由慢性肺胸部疾病或肺部血管病變引起的肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)而導(dǎo)致右心室肥大，引發(fā)心力衰竭。急性加重期臨床表現(xiàn)以右心衰竭為主的心功能不全。臨床治療和預(yù)后尚未取得滿意成效，目前一直是臨床上的難題。研究表明［1-2］，5-羥色胺（5?HT）在肺動(dòng)脈高壓的形成和發(fā)展中起重要作用。新活素是通過重組DNA技術(shù)合成的改善心功能的新型藥物，治療急性心力衰竭療效顯著。本研究旨在對CPHD急性加重期患者給予新活素治療，觀察5?HT水平的變化。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年1月至2018年1月我院收治的慢性肺源性心臟病（CPHD）患者146例。其中男 94例，女52例；年齡 62～84歲，平均（71.25±7.14）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》和全國肺源性心臟病專業(yè)會(huì)議修訂的《慢性肺源性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)》［3］。判定患者心功能，根據(jù)美國紐約心臟病學(xué)會(huì)制定的心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠心病、風(fēng)心病及其他心臟病、急性腦血管疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染及肝腎功能不全者。按照數(shù)字法隨機(jī)分為治療組與對照組各73例。兩組患者臨床一般資料具有可比性。

1.2治療方法對照組給予常規(guī)治療，如低流量氧療、原發(fā)病治療、強(qiáng)心、利尿等；治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用新活素（凍干重組人腦利鈉肽，成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20050033）。先給予負(fù)荷量：1.5 μg/kg靜脈注射3～5 min，然后維持量：0.007 5 μg（/kg·min），持續(xù)靜脈泵入。療程7 d。

1.3指標(biāo)觀察治療前和治療7 d后觀察兩組患者臨床效果以及測定6 min步行距離（6?MWT）。用超聲心動(dòng)圖測定肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）、肺動(dòng)脈平均壓（MPAP）；采用Master Screen肺功能儀檢測肺功能指標(biāo)（TLC、FVC、FEV1/FVC）。

分別于治療前、后，取外周靜脈血3 mL。采用Cardiac Reader自動(dòng)檢測分析儀測定NT?proBNP。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血管生成素-Ⅱ（Ang?Ⅱ）、和肽素以及5-羥色胺（5?HT），試劑分別購自美國Quantikine、Phoenix Pharmaceuticals、US?CNK公司；標(biāo)本處理、測定及含量計(jì)算均按說明書進(jìn)行操作。

1.4療效判定全國肺源性心臟病專業(yè)會(huì)議修訂的肺源性心臟病急性發(fā)作期綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)［4］。顯效：間斷咳嗽，痰為白色泡沫黏痰，易咯出。雙肺偶聞啰音，肺部炎癥大部分吸收，心肺功能改善達(dá)2級(jí)，生活自理；有效：陣咳，痰為黏膿痰。不易咯出，雙肺有散在啰音。肺部炎癥部分吸收，心肺功能改善達(dá)1級(jí)，神清，能在床上活動(dòng)；無效：上述各項(xiàng)指標(biāo)無改善或有惡化者?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床資料及治療效果評定對照組與治療組患者之間吸煙史、性別、年齡、咳嗽、咳痰病程、呼吸困難、氣短、胸悶、肺部啰音、雙下肢浮腫等臨床資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1～2）。

表1 兩組患者的臨床資料比較Tab.1 The comparison of clinical data between two groups of patients ± s，例（%）

表1 兩組患者的臨床資料比較Tab.1 The comparison of clinical data between two groups of patients ± s，例（%）

觀察指標(biāo)年齡（歲）女性吸煙史（有）咳嗽、咳痰呼吸困難氣短、胸悶肺部啰音雙下肢浮腫對照組（n=73）71.57±7.02 32（43.84）20（27.39）9.57±1.51 65（89.04）66（90.41）58（79.45）59（80.82）治療組（n=73）70.01±5.85 36（49.32）15（20.54）10.11±1.06 60（82.19）70（95.89）54（73.97）52（71.23）t（χ2）值0.455 0.345 0.940 0.430 1.390 1.718 0.213 1.841 P值0.657 0.337 0.219 0.675 0.173 0.163 0.679 0.122

表2 兩組患者的療效比較Tab.2 The comparison of efficacy between two groups of patients 例（%）

治療后，兩組患者臨床療效比較，治療組的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.901，P=0.023）。

2.2肺功能指標(biāo)的比較治療前，兩組患者TLC、FVC、FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后7 d，治療組與對照組患者肺功能指標(biāo)均得到不同程度的改善（P＜0.05）；而治療組TLC、FVC、FEV1/FVC改善程度較對照組更加明顯（P＜0.05）（表3）。

2.3治療前后肺動(dòng)脈壓、5?HT的比較治療前，治療組與對照組患者PASP、MPAP、5?HT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者PASP、MPAP、5?HT均降低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而治療組降低程度較對照組更加顯著（P＜ 0.05）（表4）。

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)的比較Tab.3 The comparison of the pulmonary function indexes between two groups of patients before and after treatment±s

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)的比較Tab.3 The comparison of the pulmonary function indexes between two groups of patients before and after treatment±s

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

組別對照組治療組例數(shù)73 73治療前治療后治療前治療后TLC（L）3.13±0.57 3.74±0.73△3.21±0.61 4.46 ± 0.82△*FVC（L）2.04±0.38 2.51±0.62△2.09±0.43 2.93 ± 0.54△*FEV1/FVC（%）51.35±8.67 62.17±10.06△50.49±7.52 78.66 ± 9.76△*

2.4治療前后心功能指標(biāo)的比較治療后，治療組與對照組患者Ang?Ⅱ、和肽素、6?MWT、NT?proB?NP均得到改善（P＜ 0.05）；而治療組Ang?Ⅱ、和肽素、NT?proBNP降低程度以及6?MWT增加程度均較對照組更加明顯（P＜0.05）（表5）。

表4 兩組治療前后肺動(dòng)脈壓的比較Tab.4 The comparison of pulmonary artery pressure between two groups of patients before and after treatment ±s

表4 兩組治療前后肺動(dòng)脈壓的比較Tab.4 The comparison of pulmonary artery pressure between two groups of patients before and after treatment ±s

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

組別對照組治療組例數(shù)73 73治療前治療后治療前治療后PASP（mmHg）67.13±9.91 53.74±10.82△68.21±13.39 44.46 ± 11.93△*MPAP（mmHg）53.04±11.84 39.51± 9.66△52.04±12.56 30.93 ± 10.21△*5?HT（ng/L）238.06±24.66 172±27.61△246.17±21.45 116.14 ± 29.39△*

表5 兩組治療前后心功能指標(biāo)的比較Tab.5 The comparison of cardiac function indexes between two groups of patients before and after treatment ±s

表5 兩組治療前后心功能指標(biāo)的比較Tab.5 The comparison of cardiac function indexes between two groups of patients before and after treatment ±s

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

組別對照組治療組例數(shù)73 73治療前治療后治療前治療后NT?proBNP（pg/mL）5 489.86±137.61 1 974.39±145.37△5 574.02±159.22 867.11 ± 149.97△*Ang?Ⅱ（μg/L）2 028.81±132.62 1 632.37±129.58△2 134.04±169.29 925.14± 106.42△*和肽素（pmol/L）57.17±10.42 37.28±9.54△55.62±11.64 24.25 ± 10.23△*6?MWT（m）144.17±43.03 259.17± 31.42△137.17±40.18 406.17 ± 37.42△*

2.5血漿和肽素、5?HT水平與CPHD病情程度的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析顯示：CPHD病情程度與血漿和肽素、5?HT水平呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.883，P=0.001；r=0.710，P=0.001），即慢性肺源性心臟病急性加重期患者病情越重，血漿和肽素、5?HT水平越高（圖1）。

圖1 CPHD病情程度與血漿和肽素、5?HT水平相關(guān)性Fig.1 The correlation between the degree of CPHD and the level of copeptin and peptide 5?HT

3 討論

CPHD急性加重期主要由慢性支氣管炎引起，反復(fù)感染、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡等因素導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，最終造成心肺功能不全。病理性改變造成能量代謝障礙，同時(shí)引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活［5］。發(fā)病機(jī)制可能是：（1）長期低氧血癥，繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，血黏稠度增加，導(dǎo)致血流循環(huán)阻力增加、血小板聚集，血液處于高凝狀態(tài)；（2）激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），醛固酮生成增加，水鈉潴留；（3）血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，刺激內(nèi)皮衍生出收縮血管的活性物質(zhì)增加，如內(nèi)皮素-1、血管緊張素-Ⅱ等。肺心病大多數(shù)患者為老年人，發(fā)病率隨年齡的增長逐漸升高，病情復(fù)雜，并發(fā)癥多，大多數(shù)預(yù)后不良［6］。CPHD需及時(shí)治療，臨床多以氧療、控制感染，糾正缺氧和二氧化碳潴留，改善呼吸功能和適當(dāng)利尿、強(qiáng)心為主，缺乏理想的臨床用藥。

交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）以及心肌自身自分泌和旁分泌的過度激活，使得血漿Ang?Ⅱ顯著升高。Ang?Ⅱ不僅導(dǎo)致醛固酮釋放、水鈉潴留、平滑肌增生等，同時(shí)有強(qiáng)大的血管收縮作用，Ang?Ⅱ的升高，加速了病情的進(jìn)一步惡化［7］。和肽素是含有39個(gè)氨基酸的精氨酸加壓素（AVP）前體。當(dāng)機(jī)體處于感染、酸中毒、低氧血癥、滲透壓降低等病理生理狀態(tài)時(shí)，大量和肽素進(jìn)入血液中。最近研究發(fā)現(xiàn)［8］，和肽素是心力衰竭最有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)和死亡預(yù)測因素。心力衰竭時(shí)，其與心功能分級(jí)呈正相關(guān)。NT?proBNP是心肌細(xì)胞合成分泌的內(nèi)源性多肽類心臟激素，主要反映心室壓力與容量負(fù)荷的變化，隨著心功能的下降，分泌量逐漸上升，是評價(jià)心衰療效和預(yù)后的重要臨床指標(biāo)［9］。研究發(fā)現(xiàn)［10］，NT?proBNP在肺動(dòng)脈高壓形成過程中起著重要的作用。CPHD時(shí)在缺氧、肺高壓等因素作用下，引起右心室容量和壓力負(fù)荷的過重，出現(xiàn)右心功能不全。NT?proBNP顯著升高，說明隨著右心室負(fù)荷的進(jìn)一步加重，心功能不斷的惡化［11］。抑制神經(jīng)激素的活性是治療CPHD的關(guān)鍵。

5?HT是一種強(qiáng)烈收縮肺血管的吲哚胺化合物。作為肺血管活性因子或神經(jīng)遞質(zhì)在心血管功能、呼吸功能等多方面發(fā)揮重要作用。肺內(nèi)5?HT主要來源于肺內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌和肺血管中激活的血小板。在肺動(dòng)脈高壓的形成和發(fā)展中起重要作用［12］。低氧直接刺激沿呼吸道分布的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生大量5?HT；激活的血小板在肺毛細(xì)血管聚集并釋放5?HT。同時(shí)，損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞對5?HT攝取和代謝能力下降，致使血漿5?HT濃度上升。對肺血管構(gòu)形重建和肺血管緊張度增加起著重要作用。

新活素又稱重組人腦利鈉肽，是一種由人工基因重組技術(shù)合成的B型利鈉肽，其并非單純的起到擴(kuò)張血管，降低心臟前后負(fù)荷的作用。還具有多重作用，具體如下：（1）可以提高腎小球?yàn)V過率，促進(jìn)鈉的排泄，產(chǎn)生利尿作用［13］；（2）可以抑制交感神經(jīng)，降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對心臟的毒性作用，延緩心肌重構(gòu)；（3）可以拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），抑制相關(guān)激素分泌；（4）可以選擇性擴(kuò)張冠脈循環(huán)和肺循環(huán)血管，調(diào)整壓力負(fù)荷［14］；（5）可以舒張血管平滑肌，迅速降低全身動(dòng)脈壓、右房壓和肺毛細(xì)管楔壓，抑制肺動(dòng)脈的收縮，降低心臟負(fù)荷，迅速減輕患者的呼吸困難程度和全身臨床狀況［15］?？傊?，新活素具有擴(kuò)張血管、降壓而不加快心率的特點(diǎn)。CPHD患者在缺氧、二氧化碳分壓上升的狀態(tài)下，促進(jìn)BNP的分泌與合成；同時(shí)由于肺組織和結(jié)構(gòu)的異常，心室壓力增大也促進(jìn)其分泌。同時(shí)，CPHD患者的肺部毛細(xì)血管網(wǎng)遭到嚴(yán)重的破壞，導(dǎo)致BNP的清除顯著下降［16］。本研究給予新活素持續(xù)靜脈滴注治療，可更加快速地改善CPHD患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，有效降低肺動(dòng)脈收縮壓、肺動(dòng)脈平均壓以及5-羥色胺，擴(kuò)張容量血管、降低外周循環(huán)阻力、拮抗RAAS系統(tǒng)，降低Ang?Ⅱ水平，迅速改善患者的臨床癥狀。同時(shí)，對肺動(dòng)脈高壓有較好的治療作用。

臨床有關(guān)新活素治療CPHD的報(bào)道較少。本研究發(fā)現(xiàn)新活素能在短時(shí)間內(nèi)明顯改善慢性肺源性心臟病急性加重期患者的臨床癥狀、體征和心肺功能，避免了病情的遷延。停藥后其能迅速從體內(nèi)代謝，安全性較高。臨床尚需進(jìn)一步對患者遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行隨訪。