李梅 郝術(shù)紅 李金明 郭振忠 韓仟 張衛(wèi)紅 付愛(ài)軍 朱軍 陳通

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院1神經(jīng)外科，3護(hù)理部（河北唐山063000）；2玉田縣醫(yī)院（河北唐山063000）

針對(duì)新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，目前國(guó)際通行的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為：放療結(jié)合同步輔助替莫唑胺治療［1?2］。但該治療方案隨著患者年齡增加其治療的有效性降低［3］。然而，此類患者接近50%在診斷時(shí)年齡超過(guò)65歲。年齡和性能狀態(tài)被認(rèn)為是兩個(gè)重要的預(yù)后因素，老年和性能狀態(tài)較差的患者平均生存期僅為幾個(gè)月，并沒(méi)有長(zhǎng)期存活者。以往基于老年患者較差的基線狀態(tài)、治療耐受性差和治療導(dǎo)致副作用的發(fā)生率較高等特征，許多臨床醫(yī)生針對(duì)這類患者多采取保守治療，大多數(shù)臨床試驗(yàn)也將這類患者排除，因此用于指導(dǎo)高齡和體弱膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者治療的可靠數(shù)據(jù)較少［4?5］。當(dāng)前在此類患者中的治療方案包括各種不同放療方案、替莫唑胺化療或者不同放療結(jié)合替莫唑胺化療，但哪種方案更合理并沒(méi)有達(dá)成共識(shí)［6?8］。同時(shí)，近期發(fā)表的2篇三期臨床隨機(jī)試驗(yàn)也得出了相反的結(jié)論［9?10］。這種矛盾現(xiàn)象進(jìn)一步增加了臨床醫(yī)生在制定此類患者治療方案方面的難度。網(wǎng)狀meta分析是近年新興的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，可以對(duì)直接和間接證據(jù)進(jìn)行整合，分析不同干預(yù)措施間的療效和排序何種方案更優(yōu)兩大作用?；诖祟惤y(tǒng)計(jì)學(xué)方法的特點(diǎn)，為了尋求目前最佳治療方案，筆者從網(wǎng)狀meta分析的角度出發(fā)，收集當(dāng)前老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療相關(guān)的所有文章、分析不同干預(yù)措施在此類患者中的有效性、并排序何種方案效果更優(yōu)。

1 材料與方法

1.1文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)文章納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象：新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，年齡≥50歲，KPS≥50%或WHO性能評(píng)分為0～3；（2）治療措施：各種放療方案、替莫唑胺化療方案或放化療結(jié)合治療方案；（3）研究類型：僅納入隨機(jī)臨床試驗(yàn)，同一作者發(fā)表的相似的文章選擇最近發(fā)表的一篇。（4）結(jié)果指標(biāo)：可從原始文章或聯(lián)系原作者獲得總生存期（overall survival，OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression?free survival，PFS）、總生存率或者Kaplan?Meier生存曲線圖。文章中出現(xiàn)下述情況則進(jìn)行排除：患者有嚴(yán)重的出血或凝血功能障礙，心、肺、肝腎等方面的系統(tǒng)性疾病；先前患有其他類型的低級(jí)別膠質(zhì)瘤或其他部位腫瘤；先前接受過(guò)替莫唑胺或其他化療藥物治療或其他方式治療；育齡期婦女排除懷孕或者正在哺乳期的患者；沒(méi)有對(duì)照組的單臂試驗(yàn)。

1.2檢索策略采用（glioma OR glioblastoma）AND（elderly OR aged OR frail）AND（temozolo?mide OR temodar OR chemotherapy）AND（radiother?apy OR radiation therapy）AND（randomized con?trolled trial OR random*）英、中文檢索式分別對(duì)Pubmed、Cochrane library、EMbase、CNKI、CBM、維普、萬(wàn)方各數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，截止日期為2018年3月31日；人工檢索相應(yīng)的參考文獻(xiàn)、會(huì)議論文摘要、WHO臨床注冊(cè)中心正在進(jìn)行的或已完成尚未發(fā)表的臨床研究、近2～3年發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)或meta分析文章中所納入分析的研究。

1.3資料篩選和質(zhì)量評(píng)估由2名經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選所有文章，通過(guò)閱讀題目、摘要和全文排除無(wú)關(guān)、重復(fù)及不符合試驗(yàn)設(shè)計(jì)納入排除標(biāo)準(zhǔn)的所有文章；對(duì)納入的所有研究采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估；在資料篩選和質(zhì)量評(píng)估過(guò)程中遇到任何問(wèn)題，都由二者進(jìn)行討論、協(xié)商解決或者詢問(wèn)第三者意見(jiàn)進(jìn)行解決。

1.4數(shù)據(jù)提取所有納入分析的研究數(shù)據(jù)提取信息包括：作者、年份、研究對(duì)象、每個(gè)干預(yù)組人數(shù)、干預(yù)措施類型（如：放、化療劑量、療程）、結(jié)果指標(biāo)（死亡風(fēng)險(xiǎn)比及其95%可信區(qū)間）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.5.1異質(zhì)性、一致性檢驗(yàn)對(duì)納入所有文章進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1、I2＜20%時(shí)，則認(rèn)為結(jié)果無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）。直接和間接證據(jù)進(jìn)行合并前進(jìn)行一致性檢驗(yàn)、分析其是否可進(jìn)行合并。

1.5.2網(wǎng)狀meta分析利用網(wǎng)狀meta分析可以對(duì)直接和間接證據(jù)進(jìn)行合并分析的作用，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件Stata 13.0分析所有干預(yù)措施的治療效果，通過(guò)秩序圖排列哪種效果更優(yōu)。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果按照研究設(shè)計(jì)檢索式對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，共檢出854篇文章。通過(guò)閱讀題目、摘要將重復(fù)和不相關(guān)的文章排除，剩余文章64篇進(jìn)行全文閱讀；閱讀全文過(guò)程中將回顧性研究、單臂試驗(yàn)等文章排除，剩余12篇；最后按照研究設(shè)計(jì)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，納入7篇文章進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析；其中一個(gè)研究為包含3個(gè)試驗(yàn)組的三臂試驗(yàn)將其整合為2個(gè)試驗(yàn)組的二臂試驗(yàn)，納入分析的文章包含7種干預(yù)措施，見(jiàn)表1。

2.2質(zhì)量評(píng)估采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，從隨機(jī)化、分配隱藏、施盲、選擇性偏倚、不完整資料和其他偏倚6方面進(jìn)行方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)估。在原始研究中以隨機(jī)化的實(shí)施與否為例，進(jìn)行了隨機(jī)化且方法恰當(dāng)則歸為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、隨機(jī)化實(shí)施過(guò)程的信息不充分而不足以判斷“高”或“低”則歸為不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)、未進(jìn)行隨機(jī)化則定義為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，余下條目均按照此種標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的高低，見(jiàn)圖1。

2.3傳統(tǒng)meta分析在傳統(tǒng)meta分析中，標(biāo)準(zhǔn)放療與大分割放療方案相關(guān)的研究進(jìn)行合并，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.64），采用固定效應(yīng)模型；標(biāo)準(zhǔn)放療與替莫唑胺方案相關(guān)的研究進(jìn)行合并，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=68%，P=0.08），采用隨機(jī)效應(yīng)模型（表2）。揭示：在老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，標(biāo)準(zhǔn)放療與大分割放療、支持治療、單獨(dú)替莫唑胺治療方案相比，在總生存期方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；大分割放療與單獨(dú)替莫唑胺治療、短期放療、大分割放療結(jié)合貝伐單抗方案相比，在總生存期方面差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；而大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療與大分割放療方案相比，延長(zhǎng)了此類患者的總生存期（P＜0.05）。

表1 納入文章的基本情況Tab.1 Overview of literature included

圖1 納入文章的質(zhì)量評(píng)估Fig.1 Quality assessment of identified literature

表2 成對(duì)直接比較的meta分析Tab.2 Results of direct pairing comparisons

2.4 網(wǎng)狀meta分析結(jié)果

2.4.1 不同干預(yù)措施的網(wǎng)絡(luò)圖繪制進(jìn)行分析的7種不同干預(yù)措施網(wǎng)絡(luò)圖繪制（圖2），兩干預(yù)間有連線的表示有直接比較證據(jù)，沒(méi)有連線的表示缺乏直接比較證據(jù)，圖中圓點(diǎn)的大小代表樣本量的多少，連線的粗細(xì)代表研究數(shù)目的多少。

圖2 納入分析的7種干預(yù)措施的網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Network chart of the included 7 different interventions

2.4.2 網(wǎng)狀meta分析的一致性檢驗(yàn)納入分析的7種干預(yù)措施存在一個(gè)閉合環(huán)遂進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)不一致因子（inconsistent factor，IF）的95%可行性區(qū)間下限達(dá)到0，揭示：無(wú)明顯的不一致性（IF=0.83，95%CI=0.00～2.31），直接和間接證據(jù)可進(jìn)行合并。

2.4.3 網(wǎng)狀meta分析秩序圖對(duì)納入的7種不同干預(yù)措施進(jìn)行分析（圖3），圖中曲線下面積大小的排序即為該干預(yù)措施治療有效性的排序；從最優(yōu)到最差排序依次為：大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療，大分割放療和短期放療，單獨(dú)替莫唑胺治療；大分割放療結(jié)合貝伐單抗，標(biāo)準(zhǔn)放療，最后為支持治療。

圖3 不同干預(yù)措施有效性秩序圖Fig.3 Rank chart of the effectively with the different interventions

3 討論

目前，考慮到老年和體弱膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)期壽命較短，大多數(shù)患者在診斷后幾周或幾個(gè)月內(nèi)死亡，因此針對(duì)此類患者的治療方案選擇要結(jié)合多重因素［11?12］。2007年進(jìn)行的一個(gè)多中心隨機(jī)試驗(yàn)揭示標(biāo)準(zhǔn)放療方案與單獨(dú)支持治療方案相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了53%，且沒(méi)有治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用發(fā)生［13］。一些研究者基于大分割放療方案減少了治療和住院時(shí)間，花費(fèi)較少的特點(diǎn)也提出在這類患者中使用該方案［14］。此外基于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子高表達(dá)、MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)等特點(diǎn)，提出使用替莫唑胺和貝伐單抗等化療藥物治療［15?16］。

本研究采用網(wǎng)狀meta分析的原理，篩選現(xiàn)有的所有新診斷老年和（或）體弱膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者治療相關(guān)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，最后納入7篇文章進(jìn)行分析。這些研究中包含7種不同的干預(yù)措施，分別為標(biāo)準(zhǔn)放療、大分割放療、短期放療、單獨(dú)替莫唑胺治療、大分割放療結(jié)合替莫唑胺或貝伐單抗。利用傳統(tǒng)meta分析進(jìn)行直接配對(duì)比較發(fā)現(xiàn)，除大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療與大分割放療方案相比提高了患者的生存期；其余不同干預(yù)措施間的直接配對(duì)比較在此類患者總生存期方面，并沒(méi)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在此基礎(chǔ)上對(duì)直接和間接比較證據(jù)合并進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，揭示：在新診斷老年和（或）體弱膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療、大分割和短期放療、單獨(dú)替莫唑胺治療、大分割放療結(jié)合貝伐單抗方案的治療有效性均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)放療方案和支持治療，其中排序最優(yōu)的方案為大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療。

根據(jù)原始研究中納入患者的基線狀態(tài)情況，發(fā)現(xiàn)采用大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療方案的患者為年齡≥65歲、WHO性能狀態(tài)0～2；即說(shuō)明在具有較好性能狀態(tài)的老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中此方案可能是一個(gè)合理的選擇。另一方面，本研究首次從網(wǎng)狀meta分析的角度出發(fā)，進(jìn)一步證實(shí)了在此類患者中選擇大分割/短期放療方案和單獨(dú)替莫唑胺治療方案比標(biāo)準(zhǔn)放療方案更加合理。這一發(fā)現(xiàn)為臨床醫(yī)生針對(duì)此類患者治療方面的選擇提供了參考依據(jù)。但本次納入分析的研究在副作用方面并沒(méi)有進(jìn)行詳細(xì)的報(bào)道，故在將來(lái)的研究中仍需探索這7種不同干預(yù)措施的副作用發(fā)生情況。且該統(tǒng)計(jì)學(xué)方法很大程度上受限于原始研究質(zhì)量，須待到高質(zhì)量、大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)表后再次進(jìn)行評(píng)估和分析。

綜上，本研究首次從網(wǎng)狀meta分析角度出發(fā)，揭示：在具有較好性能狀態(tài)的新診斷老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療方案是一個(gè)合理的選擇；另外，在老年和（或）體弱的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，選擇大分割/短期放療方案和單獨(dú)替莫唑胺治療方案更加合理。