陳志華 錢向東 張琦 龍方 曾愛林 曾麗芳

膿毒癥是導(dǎo)致患者發(fā)生急性腎損傷（AKI）最重要的病因，存活者后期遺留慢性腎臟疾?。–KD）的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高［1］。ICU醫(yī)師應(yīng)早期鑒別膿毒癥患者腎臟功能改變，預(yù)防及阻止腎損傷的惡性循環(huán)，預(yù)防AKI轉(zhuǎn)化為終末期腎病。如何判定膿毒癥引起急性腎損傷腎臟替代治療（RRT）的時(shí)機(jī)是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)之一。除了中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、腎損傷因子-1（KIM-1）、白介素-18（IL-18）等生物標(biāo)志物以外，ICU醫(yī)師更需要簡單實(shí)用的方法來分析膿毒癥性AKI的預(yù)后。作者對31例膿毒癥性AKI患者進(jìn)行呋塞米激發(fā)試驗(yàn)（FST）前后的相關(guān)資料、指標(biāo)進(jìn)行了回顧性研究。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2018年1月本院ICU的膿毒癥導(dǎo)致急性腎損傷患者31例，其中男19例，女12例；年齡18～80歲。膿毒癥AKI診斷符合2012年改善全球腎病預(yù)后組織（KDIGO）的標(biāo)準(zhǔn)［2］：（1）48h內(nèi)肌酐（Scr）水平增加0.3mg/dl（26.5μmol/L）。（2）已知或推測在過去7d內(nèi)Scr增加至基礎(chǔ)值的1.5倍。（3）尿量＜0.5ml/（kg·h）持續(xù)≥6h。且處于早期AKI階段，符合KDIGO標(biāo)準(zhǔn)1或者2期。根據(jù)嚴(yán)重膿毒癥AKI患者7d的預(yù)后情況分為2組。預(yù)后良好組：病情好轉(zhuǎn)無進(jìn)展，不需要RRT，總計(jì)18例；預(yù)后不良組：病情進(jìn)展至AKI 3期或需要RRT。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠患者；終末期多器官功能衰竭者；心肺復(fù)蘇術(shù)后或住院7d內(nèi)死亡者。（2）既往長期進(jìn)行RRT的慢性腎衰竭患者。（3）存在嚴(yán)重的無法控制的疾病，如活動(dòng)性出血、明確內(nèi)臟嚴(yán)重?fù)p傷而未行手術(shù)處理者。（4）嚴(yán)重腹腔高壓、腹腔間室綜合征者。（5）原發(fā)性腎臟病變、利尿劑抵抗者。（6）各種梗阻性病變引起的腎后性AKI。（7）腎血管病變、心源性導(dǎo)致的腎前性AKI者。（8）惡性腫瘤晚期者。（9）符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)者。

1.2 方法 （1）一般資料采集與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)收集：所有患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房接受綜合治療后出現(xiàn)AKI時(shí)，記錄患者的一般資料（包括年齡、性別、入院診斷、感染部位、細(xì)菌學(xué)檢測結(jié)果、抗生素的使用等）；持續(xù)監(jiān)測患者的生命體征及神志、瞳孔、尿量等，記錄此時(shí)患者的中心靜脈壓（CVP）、APACHII評分；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：即時(shí)查血超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、乳酸（Lac）、尿素氮（BUN）、Scr（注：以上指標(biāo)由本院檢驗(yàn)科生化室統(tǒng)一檢測，Lac由ICU病房使用血?dú)夥治鰞x（型號：GEM.Premier3000，美國IL公司生產(chǎn)），用電極法測定動(dòng)脈血?dú)夥治鐾瑫r(shí)獲取）。（2）FST的實(shí)施［3］：在充分的液體復(fù)蘇基礎(chǔ)上，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的情況下，給予患者標(biāo)準(zhǔn)劑量的呋塞米（試驗(yàn)前7d內(nèi)未接受過袢利尿劑治療的患者給予呋塞米1mg/kg，試驗(yàn)前7d內(nèi)接受過袢利尿劑治療的患者給予呋塞米1.5mg/kg）單次靜脈注射，通過留置一次性字母式集尿袋觀察記錄給藥后6h內(nèi)每小時(shí)尿量，抽血檢測 FST 后 6h BUN、6h Scr、12h BUN、12h Scr。（3）分組：根據(jù)患者FST 7d后（包括隨訪已轉(zhuǎn)出ICU入住普通病房后續(xù)治療患者）的預(yù)后情況，主要是腎臟功能情況，分為預(yù)后良好組（病情好轉(zhuǎn)無進(jìn)展，不需要RRT）18例和預(yù)后不良組（病情進(jìn)展至AKI 3期或需要RRT）13例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。預(yù)后評估采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析，評價(jià)各項(xiàng)指標(biāo)對膿毒癥性AKI預(yù)后的評估效能，ROC曲線下面積（AUC）的大小表明預(yù)測效能的高低，以ROC曲線約登指數(shù)最大的切點(diǎn)作為閾值，求取敏感度、特異度等相關(guān)參數(shù)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者FST前各項(xiàng)一般資料及檢驗(yàn)結(jié)果的分析比較 見表1。

表1 兩組患者FST前各項(xiàng)一般資料及檢驗(yàn)結(jié)果的分析比較（）

表1 兩組患者FST前各項(xiàng)一般資料及檢驗(yàn)結(jié)果的分析比較（）

注：APACHII為急性生理和慢性健康評分，CRP為急性反應(yīng)蛋白，PCT為前降鈣素，CVP為中心靜脈壓

臨床資料 預(yù)后良好組（n=18） 預(yù)后不良組（n=13） χ2/t值 P值性別（男/女） 11/7 8/5 0.001 0.981年齡（歲） 59.89±14.20 63.23±10.92 -0.709 0.484 APACHII（分） 14.22±4.72 16.54±6.37 -1.164 0.254 CRP（mg/l） 95.60±24.61 105.78±32.52 -0.993 0.329 PCT（ng/ml） 9.14±6.34 12.50±5.01 -1.586 0.124血乳酸（mmol/l） 2.23±0.74 2.29±0.85 -0.178 0.860血尿素氮（mmol/l） 20.14±6.13 23.33±3.41 -1.689 0.102血肌酐（μmol/l） 229.17±37.61 251.25±30.80 -1.736 0.093 CVP（cmH2O） 9.22±1.31 9.62±1.85 -0.694 0.493

2.2 兩組患者FST后各項(xiàng)觀察指標(biāo)的分析比較 見表2。

表2 兩組患者FST后各項(xiàng)觀察指標(biāo)的分析比較（）

表2 兩組患者FST后各項(xiàng)觀察指標(biāo)的分析比較（）

注：各小時(shí)尿量為相應(yīng)時(shí)間段的累計(jì)尿量之和，BUN為血尿素氮，Scr為血肌酐

臨床指標(biāo) 預(yù)后良好組 預(yù)后不良組 χ2/t值 P值1h尿量（ml） 99.17±20.64 85.62±12.71 0.001 0.045 2h尿量（ml） 149.83±27.18 122.15±20.73 -1.164 0.005 3h尿量（ml） 167.94±36.74 142.15±30.20 -0.993 0.047 4h尿量（ml） 181.67±43.74 151.62±33.02 -1.586 0.046 5h尿量（ml） 193.50±50.31 159.15±34.90 -0.178 0.043 6h尿量（ml） 206.78±49.85 167.00±34.53 -1.689 0.019 6hBUN（mmol/L） 21.70±4.34 25.03±3.56 -1.736 0.031 6hScr（μmol/L） 234.26±42.00 263.78±31.75 -1.736 0.042 12hBUN（mmol/L） 22.77±4.52 25.88±3.47 -1.736 0.047 12hScr（μmol/L） 244.10±50.80 297.25±47.05 -1.736 0.006

2.3 受試者工作特征（ROC）曲線分析 采用ROC曲線分析并比較FST后6h內(nèi)每小時(shí)尿量，6h BUN、6h Scr、12h BUN、12h Scr等變量在預(yù)測膿毒癥急性腎損傷患者預(yù)后的作用。結(jié)果顯示：FST后2h尿量和第12h Scr的AUC較高，分別為2h尿量 AUC=0.816，12h Scr AUC=0.812（見圖1、2），并求取兩者的最佳截?cái)嘀?、敏感度、特異度，見?。

圖1 FST后2h尿量預(yù)測膿毒癥急性腎損傷的ROC曲線

圖2 FST后12h血肌酐預(yù)測膿毒癥急性腎損傷的ROC曲線

表3 FST后兩項(xiàng)觀察指標(biāo)ROC曲線的相關(guān)參數(shù)

3 討論

本資料結(jié)果顯示，F(xiàn)ST后6h內(nèi)預(yù)后良好組每小時(shí)尿量均高于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步通過ROC曲線分析得出2h尿量的ROC曲線下面積0.816，提示具有較高的預(yù)測效能，2h尿量的最佳閾值為116ml，與FST后 最初2h尿量＜200ml預(yù)測早期AKI患者進(jìn)展的AUCROC最大相符，從而可見FST后2h的尿量有較高的預(yù)測AKI進(jìn)展的價(jià)值［4］。因此可以通過FST來篩選膿毒癥性AKI可能進(jìn)展的高?；颊摺１举Y料結(jié)果顯示，F(xiàn)ST后2h尿量的敏感性為94.4%，特異性為61.5%，在腎功能出現(xiàn)變化時(shí)，尿量變化常比生化指標(biāo)變化出現(xiàn)的早。尿量指標(biāo)的局限性在于特異性差，同時(shí)亦證實(shí)了采用尿量變化診斷AKI的敏感度較好，但特異度差這一結(jié)論。肌酐是反映腎損傷間接的、較晚的指標(biāo)，由于腎小球?yàn)V過率降至正常的1/3時(shí)，Scr才明顯升高，故Scr不能作為早期診斷指標(biāo)。當(dāng)肌酐清除率下降至＜50%時(shí)肌酐出現(xiàn)上升趨勢，GFR下降時(shí)，Scr半衰期從4h延長至24～72h，而腎損傷后，Scr值可能于24～36h才上升［5］。與肌酐相比，尿量標(biāo)準(zhǔn)有助于AKI的早期診斷。除了FST后2h尿量之外，12hScr亦有較高的預(yù)測價(jià)值，其AUC=0.812、敏感度為76.9%、特異度為88.9%，而且與6hScr等指標(biāo)比較，其ROC曲線下面積最大，預(yù)測效能最理想，只是鑒于如前所述血肌酐的自身生物學(xué)標(biāo)志物特點(diǎn)，相比于尿量，在診斷和預(yù)測價(jià)值方面存在滯后性。

對于膿毒癥導(dǎo)致AKI患者，啟動(dòng)RRT的時(shí)機(jī)選擇一直是重癥醫(yī)學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)之一。在臨床工作中，單純AKI患者達(dá)到AKI 3期，并發(fā)重癥疾病的AKI患者達(dá)到AKI 2期時(shí)即可行RRT治療，膿毒癥、重癥急性胰腺炎、多臟器功能障礙等重癥患者應(yīng)及早開始RRT治療。然而，目前現(xiàn)有的研究仍然不能給出啟動(dòng)RRT的準(zhǔn)確時(shí)機(jī)。本資料中預(yù)后不良組有10例接受RRT后病情轉(zhuǎn)歸良好。3例未接受RRT，其中1例經(jīng)RRT后仍然出現(xiàn)多器官功能衰竭死亡；1例進(jìn)展至AKI 3期，因患者年齡較大，家屬放棄治療自動(dòng)出院；另1例進(jìn)展至AKI 3期經(jīng)過急診腹腔穿刺引流控制感染灶并調(diào)整抗生素治療后，患者腎功能改善，病情好轉(zhuǎn)，避免了RRT。RRT對預(yù)后不良組的總體治療有效率76.9%。進(jìn)一步驗(yàn)證了FST結(jié)果可以作為決定是否開始行RRT的臨床考慮背景。至少，F(xiàn)ST能夠有助于ICU醫(yī)師了解膿毒癥AKI的動(dòng)態(tài)演變過程和患者疾病嚴(yán)重程度。鑒于以往觀念認(rèn)為患者發(fā)生AKI時(shí)應(yīng)以盡可能增加腎血流，提高GFR為目標(biāo)，因此AKI相關(guān)研究以接受RRT和住院死亡作為研究終點(diǎn)，結(jié)果造成了臨床上盡可能避免行RRT，更多地應(yīng)用利尿劑、小劑量多巴胺及利尿肽等藥物增加腎血流灌注，但研究結(jié)果并不支持上述觀點(diǎn)，而應(yīng)盡早開始RRT，避免容量過負(fù)荷，減少藥物對腎臟的附加損害以及糾正內(nèi)環(huán)境和電解質(zhì)紊亂［6］。通過本項(xiàng)研究亦可得出：建議在達(dá)到膿毒癥急性腎損傷早期階段，F(xiàn)ST結(jié)果提示尿量偏少時(shí)，盡早予以RRT。