徐婷婷 鄭靜 王晨 李隆祥

近年認(rèn)知障礙作為慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的并發(fā)癥逐漸受到重視，部分患者可發(fā)展為癡呆，而中、重度認(rèn)知障礙可增加COPD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［1-2］。目前COPD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的病理機(jī)制尚不清楚，研究認(rèn)為認(rèn)知功能下降主要是由于COPD患者存在系統(tǒng)性炎癥致腦微血管損傷［3］。文獻(xiàn)報(bào)道在活化血小板誘導(dǎo)的腦微血管內(nèi)皮炎癥損傷過程中，白細(xì)胞介素（IL）-8和IL-6 mRNA表達(dá)顯著升高，且IL-8和IL-6與腦缺血患者的認(rèn)知功能障礙發(fā)生及病情程度呈負(fù)相關(guān)［4-5］。因此，IL-8和IL-6可能是COPD患者認(rèn)知功能障礙檢測(cè)的重要生物學(xué)標(biāo)志物。本研究觀察了COPD患者外周血IL-8和IL-6水平變化，分析兩者與認(rèn)知功能障礙指標(biāo)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）和簡易智精神能量表（MMSE）的相關(guān)性?，F(xiàn)將結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 篩選2015年5月至2017年8月間在本院就診的COPD患者共55例，根據(jù)患者發(fā)病情況分為穩(wěn)定期30例（COPD穩(wěn)定期組）和急性加重期25例（COPD急性加重期組）。COPD穩(wěn)定期組：男18例，女12例；年齡62～71歲，平均（65.76±9.03）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：（27.03±4.31）kg/m2；受教育年限6.72～17.43年，平均（12.69±2.76）年；治療前動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PCO2）35～45mmHg，平均（40.22±3.21）mmHg。COPD急性加重期組：男16例，女9例；年齡60～72歲，平均（66.82±8.96）歲；BMI：（26.96±4.53）kg/m2；受教育年限 6.91～18.17 年，平均（12.82±2.98）年；治療前 PCO235～45 mmHg，平均（40.37±3.08）mmHg。同期選取在本院行健康體檢且結(jié)果為正常者50例設(shè)為對(duì)照組，其中男31例，女9例；年齡60～75歲，平均（67.05±9.88）歲；BMI：（27.40±4.41）kg/m2；受教育年限 6.89～18.76 年，平均（12.97±2.95）年。上述三組研究對(duì)象在年齡、性別、BMI、受教育年限及PCO2方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究取得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（修訂版）》［6］擬定。病例診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）具備COPD急性加重期或穩(wěn)定期標(biāo)準(zhǔn)。（2）年齡40～75歲。（3）伴認(rèn)知功能障礙。（4）無心、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重障礙。（5）近2個(gè)月內(nèi)未行相關(guān)治療。（6）治療前PCO235～45 mmHg。（7）取得患者或患者家屬知情，且與患者簽署知情書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神病者。（2）同時(shí)參與其他臨床試驗(yàn)。（3）有心胸手術(shù)史。（4）伴其他類型肺部疾病。

1.2 方法 （1）三組認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：根據(jù)MoCA量表［7］和MMSE量表［8］擬定。其中MoCA的評(píng)價(jià)指標(biāo)有執(zhí)行與視空間功能、語言表達(dá)、注意力、命名、延遲回憶、抽象思維、定向力，分值0～30分，得分＜26分被判斷是認(rèn)知障礙者；MMSE的評(píng)價(jià)指標(biāo)有定向力、注意力和計(jì)算力、記憶力、回憶能力和語言能力，分值0～30分，得分＜25分被判斷是認(rèn)知障礙者。（2）三組外周血IL-8和IL-6水平：標(biāo)本收集：所有患者在晨起空腹下經(jīng)肘部取靜脈血，在肝素鈉抗凝，用紅細(xì)胞裂解液處理，4℃離心（3000r/min）5min，棄去上清液，置于-20℃?zhèn)錅y(cè)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（Elisa）對(duì)上述指標(biāo)各測(cè)3次，取均值為最終結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件包。計(jì)量資料以（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析予Pearson直線相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組認(rèn)知功能比較 見表1。

表1 三組認(rèn)知功能比較［分，（）］

表1 三組認(rèn)知功能比較［分，（）］

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.01；與COPD穩(wěn)定期組比較，#P＜0.01

組別 n MoCA MMSE COPD穩(wěn)定期組 30 25.15±3.84* 24.10±3.89*COPD急性加重期組 25 23.06±3.22*# 22.18±3.75*#對(duì)照組 50 29.44±4.60 29.03±4.01

2.2 兩組外周血IL-8和IL-6水平比較 見表2。

表2 兩組外周血IL-8和IL-6水平比較［pg/ml，（）］

表2 兩組外周血IL-8和IL-6水平比較［pg/ml，（）］

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.01；與COPD穩(wěn)定期組比較，#P＜0.01

組別 n IL-8 IL-6 COPD穩(wěn)定期組 30 3.90±0.44* 169.86±18.34*COPD急性加重期組 25 6.17±0.79*# 195.31±22.67*#對(duì)照組 50 2.13±0.26 67.44±7.81

2.3 急性加重期患者病情緩解前后外周血IL-8和IL-6水平比較 25例急性加重期經(jīng)治療后均緩解，急性緩解期的后外周血IL-8和IL-6水平均明顯低于急性加重期，差異具有顯著性（P＜0.05）。見表3。

表3 急性加重期患者病情緩解前后外周血IL-8和IL-6水平比較［pg/ml，（）］

表3 急性加重期患者病情緩解前后外周血IL-8和IL-6水平比較［pg/ml，（）］

注：與急性加重期比較，*P＜0.01

時(shí)間 IL-8 IL-6急性加重期 6.17±0.79 195.31±22.67急性緩解期 4.09±0.31* 133.21±18.24*

2.4 COPD穩(wěn)定期患者外周血IL-8和IL-6水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，COPD穩(wěn)定期患者外周血IL-8和IL-6水平與認(rèn)知功能指標(biāo)MoCA、MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。見表4。

表4 COPD穩(wěn)定期患者外周血IL-8和IL-6水平與認(rèn)知功能相關(guān)性分析

2.5 COPD急性加重期患者外周血IL-8和IL-6水平與認(rèn)知功能相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，COPD急性加重期組患者外周血IL-8和IL-6水平與肺功能指標(biāo)MoCA、MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。見表5。

表5 COPD急性加重期患者外周血IL-8和IL-6水平與認(rèn)知功能相關(guān)性分析

2.6 COPD急性緩解期患者外周血IL-8和IL-6水平與認(rèn)知功能相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，COPD急性緩解期組患者外周血IL-8和IL-6水平與肺功能指標(biāo)MoCA、MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。見表6。

表6 COPD急性緩解期患者外周血IL-8和IL-6水平與認(rèn)知功能相關(guān)性分析

3 討論

本組結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，COPD穩(wěn)定期組和急性加重期組患者的MoCA、MMSE評(píng)分顯著降低（P＜0.01）；與COPD穩(wěn)定期組比較，COPD急性加重期組患者M(jìn)oCA、MMSE評(píng)分降低更明顯（P＜0.01）；提示COPD患者合并有認(rèn)知功能障礙，且隨著病情急性發(fā)作，認(rèn)知功能呈明顯下降趨勢(shì)。

引起COPD 腦損傷的因素較多，最主要機(jī)制可能是缺氧和肺功能低下，而炎癥因子在COPD 的病情發(fā)展、急性加重及預(yù)后中起到重要作用。IL-8和IL-6均是參與COPD氣道發(fā)生炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，IL-8通過誘導(dǎo)氣道黏膜中的中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，加重炎癥反應(yīng)；IL-6是由活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子，直接參與COPD氣道炎癥損傷。本組結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，COPD穩(wěn)定期組和急性加重期組患者外周血IL-8和IL-6水平明顯升高（P＜0.01）；與COPD穩(wěn)定期組比較，COPD急性加重期組患者外周血IL-8和IL-6水平升高更明顯（P＜0.01）。說明COPD患者體內(nèi)炎性因子IL-8和IL-6水平顯著增加，且隨著急性加重患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)加劇。經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，COPD穩(wěn)定期、急性加重期、急性緩解期患者外周血IL-6水平與認(rèn)知功能指標(biāo)MoCA、MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示了COPD患者體內(nèi)升高的IL-6可能通過加劇腦微血管損傷，加重認(rèn)識(shí)障礙。

IL-8通過促進(jìn)中性粒相關(guān)性炎癥發(fā)生，使中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞在患者的呼吸氣道浸潤、聚集，異常高表達(dá)的IL-8可透過以腦微血管內(nèi)皮為主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的血腦屏障，改變腦細(xì)胞膜通透性導(dǎo)致細(xì)胞水腫，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸的連接，最終損傷認(rèn)知功能［4］。本研究經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，COPD穩(wěn)定期、急性加重期、急性緩解期患者外周血IL-8水平與認(rèn)知功能指標(biāo)MoCA、MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，說明了COPD患者體內(nèi)高表達(dá)的IL-8可能經(jīng)損傷腦微血管，進(jìn)而損傷患者認(rèn)知功能。COPD引起的認(rèn)知功能障礙并非不可逆，早期的干預(yù)對(duì)改善患者的認(rèn)知功能也具有重要的意義。有研究認(rèn)為，COPD患者體內(nèi)CO2濃度的增加也可能在一定程度上引起認(rèn)知障礙，本研究所納入對(duì)象的PCO2為35～45 mmHg，在正常范圍，認(rèn)為對(duì)認(rèn)知功能無明顯影響。