胡春勇，魏 娜，孟文娟，何 雷，陳剛勝

(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司， 江蘇 連云港 222000)

伊潘立酮，化學(xué)名為4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，是由美國Vanda Pharma公司開發(fā)的精神類藥物，2009年5月在美國上市，主要用于成人精神分裂癥患者急性期的治療。該藥物對5-HT2和D2受體具有雙重拮抗作用，對5-HT2拮抗作用強于D2受體，對腎上腺素α1受體也具有很高的親和力，同時具有錐體外系不良反應(yīng)小的特點[1-2]。

文獻[3]公開了一種伊潘立酮的合成工藝，但此工藝反應(yīng)步驟長，操作復(fù)雜，不適合工業(yè)化；文獻[4-6]公開了伊潘立酮的常用合成方法，其中核心反應(yīng)步驟如下所示：

文獻[4-5]提供合成路線的原料易得，但是反應(yīng)步驟長，并且原料A和原料B的反應(yīng)時間長，導(dǎo)致能耗高，中間體2和原料C的反應(yīng)將碳酸鉀作為縛酸劑，在工業(yè)化生產(chǎn)中容易產(chǎn)生大量氣體從而發(fā)生危險，文獻[6]最后一步反應(yīng)采用偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦作為催化劑，大幅提升了成本。本研究在此基礎(chǔ)進行了改進優(yōu)化，將反應(yīng)時間從30h縮短到了10h用氫氧化鈉代替了碳酸鉀、偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦，避免了產(chǎn)生大量氣體導(dǎo)致危險的發(fā)生并且降低了成本，同時將粗品在2-甲基四氫呋喃和二乙氧基甲烷中采用程序降溫方法進行重結(jié)晶，將產(chǎn)品的純度提升到了99.93%。改進后的工藝更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 儀器與試劑

Bruker AV300核磁共振儀對產(chǎn)物進行1H NMR表征，TMS為內(nèi)標(biāo)，DMSO為溶劑；Waters Q-Tof microTM四級桿-飛行時間質(zhì)譜儀，安捷倫1260液相色譜儀。原料A、原料B、購于上海邦成化工有限公司，原料C購于山東康諾生物科技有限公司，純度均大于98.5%，其他試劑均采購于國藥集團化學(xué)試劑有限公司。

2 實驗部分

2.1 制備1-(4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基)乙酮(中間體2)

將原料A(化學(xué)名2-甲氧基-4-乙?；椒樱?5g，90mmol)、丙酮(150mL)、原料B(化學(xué)名1-溴-3氯丙烷，18g，110mmol)、碳酸鉀(15g，100mL)加到反應(yīng)瓶中，加熱回流反應(yīng)10h，反應(yīng)完全，反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用丙酮(45mL)洗滌，在45℃條件下真空干燥12h得到中間體2類白色固體22.4g，質(zhì)量收率149.3%(以原料A計)。

2.2 制備4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(伊潘立酮)

在反應(yīng)品中加入N,N-二甲基甲酰胺(24mL)，依次加入原料C(6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異唑鹽酸鹽，21.6g，80mmol)、中間體2(22.4g，90mmol)、氫氧化鈉(12g，0.3mol)，反應(yīng)液加熱至90℃，保溫攪拌反應(yīng)20h應(yīng)完全，冷卻反應(yīng)液，加入水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)，攪拌0.5h，分液，水相加入乙酸乙酯(200mL)提取，合并有機層，用水(150mL*3)洗滌，無水硫酸鈉(200g)干燥2h，過濾，濾液濃縮干，加入乙醇(40mL)加熱至回流，使固體全部溶清，冷卻至室溫，過濾，樣品置于2-甲基四氫呋喃(100mL)和二乙氧基甲烷(30mL)中加入溶清，采用3℃/h的降溫速率將溫度降至15℃，保溫攪拌6h過濾，得到樣品在60℃條件下真空干燥12h，獲得伊潘立酮樣品18.3g，質(zhì)量收率：81.7%， HPLC：99.93%，ESI-MS(m/z):427.25[M+H]+，1H NMR(300 MHz，DMSO)：1.81～1.87(m，2H)、1.92-1.94(t，J=2.8,2H)、1.99～2.04(d，J=14.1,2H)、2.09～2.15(t，J=8.4,2H)、2.46～2.50(m，2H)，2.52(s，3H)、2.95～2.99(d，J=11.7,2H)、3.09-3.21(t，J=18.6,1H)、3.82(s，3H)、4.06～4.14(t，J=12.1,2H)、7.07～7.11(d，J=11.1,1H)、7.24～7.35(t，J=15.4,1H)、7.44(s，1H)、7.59～7.62(d，J=7.5,1H)、7.66～7.68(d，J=8.1,1H)、7.97～8.01(m，1H)，13C NMR(300 MHz，DMSO)：26.7、26.8、30.6、34.0、53.5、55.0、56.0、67.3、97.6、110.9、112.2、112.8、117.7、123.6、124.2、130.2、149.1、152.9、161.8、163.4、165.3、196.8。

3 結(jié)論

路線所用的原料A、原料B和原料C均為市場上能夠購得的化工中間體，價格便宜，路線中所用的其他試劑均為普通試劑，同時本工藝操作簡單，安全，特別適合工業(yè)生產(chǎn)。