吳宿慧 李寒冰 陳曉暉 李根林

(河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，河南 鄭州 450046)

阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年人最常見的癡呆類型，我國60歲以上人群中發(fā)病率為3%～5%，臨床以記憶障礙、認知功能障礙及人格和行為改變等癡呆表現(xiàn)為特征，其發(fā)病機制復(fù)雜，病因尚不明確，雖有眾多假說，但臨床中尚缺乏治療AD的特效藥物。AD是一種代謝性疾病，與大腦內(nèi)葡萄糖代謝異常有關(guān)〔1〕，衰老、肥胖、代謝綜合征等都可能是導(dǎo)致AD的潛在因素〔2〕。AD全基因組關(guān)聯(lián)研究表明AD神經(jīng)彈性變化可能主要受非遺傳效應(yīng)的影響〔3〕間接證明了該觀點。線粒體作為葡萄糖代謝的主要場所、胰島素/胰島素樣生長因子(IGF)信號通路作為調(diào)控葡萄糖代謝的主要因素備受關(guān)注〔4〕。AD相關(guān)的胰島素/IGF信號通路異常主要原因是胰島素/IGF抵抗與缺失所致。因此，AD被認為是“腦部特異的2型糖尿病”，具有胰島素抵抗(IR)及胰島素缺失的雙重特征〔5，6〕，被稱為3型糖尿病(T3DM)〔7〕。若胰島素/IGF信號通路障礙導(dǎo)致糖代謝異常會促使β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積，Aβ沉積導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，進一步使線粒體對淀粉樣前體蛋白(APP)的降解減少，Aβ沉積增多，形成惡性循環(huán)，加速T3DM病情的發(fā)生發(fā)展〔8〕。因此，腦部能量代謝失調(diào)、胰島素/IGF信號通路障礙及線粒體功能調(diào)節(jié)在AD與糖尿病之間的相關(guān)性研究中成為了必不可少的紐帶。也成為中醫(yī)藥“整合效應(yīng)〔9，10〕”治療AD的潛在途徑。本文將對胰島素/IGF信號通路的研究進展及中醫(yī)藥的治療理念與優(yōu)勢做一綜述。

1 胰島素/IGF信號通路是聯(lián)系T2DM與AD的紐帶

胰島素/IGF信號通路是機體中調(diào)控葡萄糖代謝、脂肪酸氧化，維持能量平衡的重要途徑〔11〕，在中樞，對大腦的結(jié)構(gòu)與功能亦至關(guān)重要，可影響髓鞘的完整性、神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)及神經(jīng)細胞的生長發(fā)育，也參與機體的學(xué)習(xí)和記憶等。中樞的葡萄糖主要在外周生成，經(jīng)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(Gluts)介導(dǎo)跨過血腦屏障(BBB)轉(zhuǎn)運至大腦發(fā)揮作用〔12〕。占體重2%的大腦消耗全身18%～30%的葡萄糖給幾乎所有神經(jīng)系統(tǒng)提供能量〔13〕。有研究表明，AD 患者腦內(nèi)存在著糖與能量代謝障礙，并隨疾病發(fā)展而進行性加重，與腦Gluts減少及IR有關(guān)，和T2DM具有共同病理學(xué)基礎(chǔ)及特征〔14〕。二者又互為致病因素，互相影響。因此，胰島素/IGF信號通路被認為是聯(lián)系T2DM與AD的紐帶〔15〕，在研究中被廣泛認同。胰島素/IGF受體胞內(nèi)機制相似〔16〕，激活后的信號通路主要有3種：磷脂酰肌醇-3蛋白激酶(PI3K)、絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)和磷酯酶(PL)C信號通路，其中PI3K/蛋白激酶(PK)B(Akt)級聯(lián)途徑是主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，是促細胞存活信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑之一，主要成分為Akt/PKB和磷酸化的環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(P-CREB)，調(diào)控著mTORC1，糖原合酶激酶(GSK)-3及FoxO家族功能的活化〔17〕，使mTORC1介導(dǎo)的蛋白合成增加，神經(jīng)元中mTORC1依賴的突觸可塑性調(diào)節(jié)、自噬功能激活、折疊錯誤蛋白及受損細胞器的降解途徑激活；同時GSK-3α受抑制，使APP降解為Aβ減少；GSK-3β受抑制，減少磷酸化tau蛋白的生成，共同防止神經(jīng)細胞死亡及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生〔16〕。

2 IR、Aβ與線粒體之間的惡性循環(huán)導(dǎo)致T2DM與AD的發(fā)生發(fā)展

胰島素/IGF信號通路異常導(dǎo)致機體IR是T2DM與AD發(fā)生發(fā)展的共同因素之一。據(jù)此，AD被認為是一種“IR的腦狀態(tài)”，亦被稱為“T3DM”〔5～7〕。Aβ沉積作為T2DM與AD的共同病理基礎(chǔ)之一與IR相互影響。生理情況下，胰島素與Aβ是胰島素降解酶(IDE)的底物，兩者以競爭性的形式與IDE結(jié)合并存在負反饋調(diào)節(jié)：當(dāng)胰島素水平降低，IDE活性下降，Aβ降解減少；胰島素水平升高，可與Aβ競爭結(jié)合IDE，Aβ降解亦減少〔17〕。IR發(fā)生時，一方面，高胰島素血癥可使腦內(nèi)Aβ降解減少，另一方面，使胰島素/IGF信號通路介導(dǎo)的GSK3α受抑制減弱，使APP降解產(chǎn)物Aβ生成增加，另外GSK3β受抑制減弱，使tau蛋白過度磷酸化，造成神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)。皮摩爾濃度的Aβ激活PI3K與MAPK、增加海馬內(nèi)乙酰膽堿生成、激活N膽堿受體，是記憶的增強子，微摩爾濃度的Aβ則產(chǎn)生完全相反的功能〔18～20〕。故Aβ降解減少，生成增多，會導(dǎo)致記憶力喪失，形成AD。同時，Aβ的主要形式為Aβ40及Aβ42。與胰島素受體競爭性結(jié)合，影響受體介導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)，加劇IR〔21，22〕。線粒體作為糖、脂代謝的主要場所，除了基質(zhì)內(nèi)進行氧化磷酸化過程生成大量ATP給機體提供能量之外，也參與IR、細胞生存和死亡。每個線粒體具有5～10個自主遺傳的線粒體基因拷貝〔23〕，與機體疾病產(chǎn)生關(guān)系密切。Aβ與線粒體之間存在交互作用。若環(huán)境、飲食、遺傳等因素導(dǎo)致疾病使Aβ在大腦中集聚過多時，多余的Aβ與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)1結(jié)合流出BBB，被線粒體外膜類似物轉(zhuǎn)移酶(Tommo40)轉(zhuǎn)運至線粒體內(nèi)〔8〕。線粒體功能失調(diào)導(dǎo)致APP生成增多，使Tommo40功能減弱，Aβ轉(zhuǎn)運減少。神經(jīng)細胞、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中多余的Aβ就激活核因子(NF)κB，使線粒體DNA功能改變導(dǎo)致促炎癥因子釋放引起炎癥〔24〕，進而導(dǎo)致復(fù)合物Ⅰ功能受到抑制，氧化態(tài)輔酶Ⅰ(NAD)+/還原態(tài)輔酶Ⅰ(NADH)比率降低，ATP生成減少，細胞色素C氧化酶活性下降，氧耗減少，葡萄糖利用降低〔25〕，細胞處于饑餓狀態(tài)〔1〕。線粒體電子傳遞鏈功能改變會導(dǎo)致過多的氧自由基(ROS)及氮自由基(RNS)產(chǎn)生，造成氧化損傷加劇，使tau蛋白磷酸化程度增加及線粒體傳遞減弱〔26〕。最終導(dǎo)致線粒體片段化，功能喪失，形成惡性循環(huán)。而增強線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)可減少Aβ 毒性〔27〕，使線粒體成為防治AD的潛在靶點。見圖1。

圖1 Aβ與線粒體之間的交互作用〔8〕

3 Aβ-線粒體惡性循環(huán)假說的提出

為了更好地闡明胰島素/IGF信號通路、Aβ與線粒體功能之間的關(guān)系，有學(xué)者提出了現(xiàn)代淀粉樣蛋白級聯(lián)假說即Aβ-線粒體惡性循環(huán)的觀點。該假說在原有淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的基礎(chǔ)上進行了補充與修正，認為：Aβ形成的斑塊沉積是機體生成的垃圾，不再是形成AD的元兇，而過多Aβ尤其是Aβ42則是關(guān)鍵因子，與PI3K/Akt通路和線粒體相互作用，形成網(wǎng)狀交聯(lián)。最終使Aβ生成進一步增多，造成機體記憶力減退、氧化損傷加劇、BBB損傷、NFTs及老年斑，同時tau蛋白磷酸化加劇，錯誤折疊增多，共同形成AD。另外機體炎癥因子生成增多通過PI3K/Akt信號通路中下游因子核因子(NF)-κB的作用，造成IR，形成T2DM。反過來，IR加速AD與T2DM的形成。該假說的提出可能為理解AD提供了更好的病理學(xué)基礎(chǔ)，并給全面認識Aβ的重要作用提供了一定的幫助〔8,22〕。見圖2。

①Aβ生成增多后與PI3K/AKT信號通路的交互作用，GSK-3作為橋梁把T2DM與AD聯(lián)系起來，箭頭所指為虛線框內(nèi)效應(yīng)的全過程；②Aβ生成增多后造成線粒體氧化損傷加劇，細胞因子釋放增多，通過PI3K/AKT信號通路中NFκB的效應(yīng)，產(chǎn)生T2DM，箭頭所指為虛線框內(nèi)效應(yīng)的全過程;PDK：3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶圖2 胰島素/IGF信號通路與Aβ-線粒體惡性循環(huán)假說的關(guān)系〔8,22〕

4 以胰島素/IGF信號通路為靶點的藥物研究現(xiàn)狀

治療AD的藥物研究進展緩慢，且臨床治療效果欠佳，并不能很好控制病情發(fā)展。從T2DM與AD相關(guān)性研究中受到啟發(fā)，最近從IR角度或以胰島素/IGF信號通路為靶點治療AD的動物實驗及臨床報道開始日益增多。降糖藥的“老藥新用”成為了競相研究的熱點。在研究中發(fā)現(xiàn)：雙胍類通過AMPK使得β位點APP剪切酶1功能上調(diào)導(dǎo)致APP在其作用下的Aβ生成增加，而增加糖尿病患者發(fā)生AD的風(fēng)險。噻唑烷二酮類(TZD)通過增加胰島素敏感性，緩解IR，但羅格列酮潛在的嚴(yán)重副反應(yīng)較多〔28〕，而吡格列酮是當(dāng)前認為治療AD的潛力藥物〔29〕。有研究經(jīng)鼻腔吸入胰島素的方式治療AD，可改善患者的注意力及陳述性記憶能力〔28〕，對輕度認知障礙(MCI)和早期AD有益，但制劑工藝有待完善且價格昂貴，且是否對中后期重度AD具有治療作用仍需進一步的臨床研究。

5 中醫(yī)藥對AD的認識及人參“整合效應(yīng)”的治療特點及優(yōu)勢

祖國醫(yī)學(xué)認為腦為“髓之?！?、“清竅之府”、“精明之府”、“元神之府”，與五臟功能密切，以心、腎、肝、脾為甚。若臟腑功能失調(diào)，腦功能也隨之受損，或為精氣血虧損，腦失所養(yǎng)，或為風(fēng)、火、痰、瘀諸邪內(nèi)阻，清竅受蒙，使機靈記性俱乏，遂致癡呆發(fā)生，屬呆病、文癡、善忘、郁證、癲證等范疇，最早于《內(nèi)經(jīng)》有載，后在眾多醫(yī)學(xué)論著中具有記載，如《靈樞·海論》：髓海不足，腦轉(zhuǎn)耳鳴、脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥。清·王清任《醫(yī)林改錯·腦髓說》：“靈機記憶，不在心在腦”，“高年無記憶者，腦髓漸空”。清·陳士鐸在《辯證錄》中有“呆病門”，認為“人之聰明，非生于心腎，而生于心腎之交也，夫心腎交而智慧生，心腎離而智慧失”；“痰積于腸中，盤踞于心外，使神明不清，而成癡呆矣”。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)家對AD的認識，可歸納為①腎虛精不生髓，腦失所養(yǎng)。②氣血虧虛，腦髓失養(yǎng)。③痰瘀阻滯，清竅失靈〔30〕。以火、痰、瘀為因，虛實為證，且相互影響，相兼為病。 針對病因復(fù)雜的AD，中藥具有起效方式多樣性，能通過多靶點、多方式、多途徑作用于多種神經(jīng)傳遞機制的優(yōu)勢，療效頗顯。經(jīng)過高頻次中藥的頻次頻率統(tǒng)計、性味歸經(jīng)及類別分析顯示〔31〕，常見的用于治療AD的中藥如人參、淫羊藿、薏苡仁、肉蓯蓉、銀杏葉、酸棗仁、墨旱蓮、補骨脂、附子、山茱萸等，主要歸臟以心、腎、肝、脾為主，其中補益藥中補益腎臟的藥物最多，驗證了AD與五臟功能的密切關(guān)系及補益腎臟在治療中的重要地位。中醫(yī)中藥的治療理念中，“整合效應(yīng)〔9,10〕”被認為是最大特色之一，如人參為五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根，具有補氣、固脫、生津、益智、安神等功效，由于其廣泛而悠久的應(yīng)用歷史及確切的臨床療效，被認為是補益類中藥(甚至是整個中藥)的典型代表藥，故有“百草之王”的美稱。人參除了功效顯著的補益作用外，亦具有生津、安神、益智等多種功效，眾多學(xué)者認為其生津作用主要體現(xiàn)在對糖尿病尤其是T2DM(消渴癥)的治療中，而安神、益智則表現(xiàn)在對失眠、記憶減退等如AD的確切療效上，因此受到廣泛關(guān)注，并成為研究的熱點。人參及其主要活性成分具有降血糖、擴血管、改善記憶力、調(diào)節(jié)機體功能穩(wěn)態(tài)等多方面的作用。人參及有關(guān)成分的藥理作用與影響胰島素/IGF信號通路、激活PI3K/Akt等有關(guān)〔32，33〕，可通過胰島素/IGF信號通路調(diào)節(jié)機體血糖異常而對IR與T2DM有一定治療作用，在對于AD的防治研究中，大多數(shù)的研究集中在人參皂苷單體中，如人參皂苷Rg1可增加APP代謝途徑中α-分泌酶中ADAM9和ADAM10基因表達，增強APP的α-分泌酶代謝途徑間接減少AD發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵因子Aβ42的產(chǎn)生〔34～37〕，且可下調(diào)APP基因的表達，提高體內(nèi)催化Aβ降解的關(guān)鍵酶即神經(jīng)內(nèi)肽酶(NEP)的表達，調(diào)節(jié)NEP酶活性，從而達到抑制Aβ增加的目的〔38〕。也可通過抑制PKA的活性降低大鼠腦片AD模型P-Tau的表達水平，從而減緩NFTs形成，還可通過抑制凋亡效應(yīng)蛋白半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase)-3的表達，從而抑制神經(jīng)元凋亡發(fā)揮抗癡呆作用，減輕腦內(nèi)Tau蛋白的異常過度磷酸化，減少NFTs的形成〔39～41〕。人參皂苷Rg1能通過抑制GSK-3β活性，降低Tau蛋白的磷酸化水平，減少癡呆模型動物Aβ25～35的增加而激活GSK-3β誘導(dǎo)的Tau蛋白異常磷酸化造成的神經(jīng)元微管系統(tǒng)破壞〔40〕。此外，人參皂苷Rg1還可以通過多種途徑和機制增加神經(jīng)可塑性〔42〕：(1)提高突觸效能和結(jié)構(gòu)可塑性，顯著降低誘發(fā)最大胞外群峰電位(PS)的閾值，提高突觸傳遞效能，包括基礎(chǔ)突觸傳遞的增強，長時程增強(LTP)的誘導(dǎo)和高頻電刺激引起的LTP幅度進一步增加，或者包括新突觸的形成，苔蘚纖維末梢發(fā)芽數(shù)增加，腦重和腦皮層厚度的增加等；清醒自由活動的大鼠停藥3 d后，LTP仍可維持；同時齒狀回顆粒細胞層及齒狀回門區(qū)突觸生長相關(guān)因子神經(jīng)生長相關(guān)蛋白(GAP)-43表達顯著增加。(2)中樞內(nèi)乙酰膽堿含量和M-膽堿受體密度增加。(3)FOS蛋白和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達增加。(4)具有清除氧自由基、抗炎、調(diào)節(jié)端粒系統(tǒng)的作用〔43〕，還能通過調(diào)節(jié)c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路，抑制Aβ1～42引起的細胞凋亡，發(fā)揮對神經(jīng)元的保護作用〔44〕。也可以通過改變腦內(nèi)主要神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿、多巴胺、谷氨酸的量、MAPK信號通路的抑制作用及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的蛋白分子等，改善動物的學(xué)習(xí)記憶行為能力〔45〕。其他人參皂苷如Rg2對Aβ25～35致AD大鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及突觸素表達具有保護作用〔46〕，Rg3能增強H2O2損傷海馬神經(jīng)元內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)水平，提高海馬神經(jīng)元細胞活性〔47〕，Rb1易透過BBB，能通過改善腦缺血、抑制神經(jīng)元細胞凋亡、維持神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定、干擾Aβ形成和沉積等作用，又可作用于L型鈣離子通道，可降低海馬神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度，維持鈣穩(wěn)態(tài)抑制細胞凋亡的發(fā)生，有效改善智力、提高學(xué)習(xí)記憶功能〔48～50〕，Rd能減少Aβ25～35致AD大鼠海馬內(nèi)Tau蛋白的異常磷酸化〔51〕。

6 總結(jié)與展望

胰島素/IGF-1信號通路代謝異常導(dǎo)致的IR及缺失可能在AD 疾病進程中加速了Aβ 產(chǎn)生而成為治療AD 重要的潛在靶點〔52〕，雖然從目前的科學(xué)研究來看，至今尚無徹底治療AD的藥物，只是防治或者延緩病情的惡化，但相比西藥通過單一靶點療效有限的現(xiàn)狀，中藥具有多靶點、整合效應(yīng)等優(yōu)勢，是當(dāng)前防治AD藥物開發(fā)中重點關(guān)注的對象。雖有眾多豐富的實驗研究報道，但也缺乏中醫(yī)特色，無法體現(xiàn)中醫(yī)獨有的辨證論治思想精髓。如中藥成分復(fù)雜，提取分離技術(shù)的不同導(dǎo)致成分的差異影響療效的穩(wěn)定性，還有中藥在不合理用藥時具有的潛在不良反應(yīng)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)“整合效應(yīng)”的出現(xiàn)，可結(jié)合中醫(yī)辨證與辨病相結(jié)合的理論，將線粒體和突觸作為早期治療靶點〔27〕，運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，通過科學(xué)的研究方法，突出中醫(yī)整體思維的特色，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，將為防治老年癡呆藥物的開發(fā)開創(chuàng)新的局面。