黑賞艷 許玉珉 陳 倢 秦劭晨 梁偉雄

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510403)

帕金森病是常見的老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其中40%～50%的患者并發(fā)抑郁，嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量〔1〕。目前臨床上多采用普拉克索、阿米替林治療帕金森病伴抑郁，但長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致多數(shù)患者藥物耐受或難以忍受的運(yùn)動(dòng)及情緒障礙〔2,3〕。中藥在帕金森病伴抑郁的療效方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，并且目前對(duì)此已經(jīng)開展大量臨床研究，但各研究樣本量有限，質(zhì)量不一，仍然缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這給臨床決策帶來(lái)困難。本文收集中藥治療帕金森病伴抑郁的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床治療提供更可靠的決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究類型 所有公開發(fā)表的中藥治療帕金森病伴抑郁的RCT。

1.2研究對(duì)象 納入患者的年齡、性別不限，符合帕金森病伴抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3干預(yù)措施及對(duì)照措施 對(duì)照組采用西藥，試驗(yàn)組單用或聯(lián)合應(yīng)用中藥，療程、劑量不限。

1.4結(jié)局指標(biāo) ①臨床療效；②漢密頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分；③統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)評(píng)分治療前后的變化；④藥物總不良事件發(fā)生率和單個(gè)常見不良事件的發(fā)生率，如睡眠障礙、口干、胃腸道反應(yīng)等。

1.5排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非RCT，包括病例報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述、摘要等相關(guān)文獻(xiàn)；(2)原始文獻(xiàn)試驗(yàn)樣本基本信息不全；(3)不符合帕金森病伴抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)結(jié)局指標(biāo)未指出或不明確。

1.6文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Cochrane圖書館臨床試驗(yàn)和專業(yè)資料庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)起至2016年5月。手工檢索相關(guān)會(huì)議論文集。中文文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞：“中藥”、“中醫(yī)”、“帕金森病伴抑郁”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，英文文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞：“Chinese medicine”、“Parkinson′s disease depression”、“Randomized control trials”等。

1.7資料提取 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立納入和提取資料。提取資料項(xiàng)目包括文題、第一作者、發(fā)表時(shí)間、隨機(jī)分配病例數(shù)、人口學(xué)特征(平均年齡、性別、病程等)、干預(yù)和對(duì)照措施的種類、劑量和療程、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)等。由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.8文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.2版》推薦的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入的RCT的質(zhì)量，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法、分配隱藏方案、盲法、失訪/退出情況。 同時(shí)，采用改良的Jadad記分法進(jìn)行評(píng)分。意見不一致時(shí)通過討論解決或由第三方協(xié)助解決。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.2軟件。分類資料以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。若同質(zhì)性好(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若同質(zhì)性不好(P≤0.1，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。采用倒漏斗圖分析評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1納入研究流程 檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索相關(guān)文獻(xiàn)145篇(CNKI 85篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)29篇，維普數(shù)據(jù)庫(kù)31篇)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文題和摘要后，排除重復(fù)發(fā)表(91篇)、非RCT(25篇)、研究方向不符合(14篇)等文獻(xiàn)130篇，最終納入15篇，共1 043例帕金森病伴抑郁患者〔4～18〕。

2.2納入研究的基本特征 見表1。本研究納入的研究方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，多數(shù)未詳細(xì)給出隨機(jī)分配方法、盲法等信息，Jadad評(píng)分普遍小于5分。

表1 納入研究的基本特征

T：觀察組，C：對(duì)照組，-：研究未提及；結(jié)局指標(biāo)：①臨床療效；②HAMD評(píng)分；③UPDRSⅡ評(píng)分；④藥物不良事件發(fā)生情況

2.3系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1療效評(píng)價(jià) 共10篇文獻(xiàn)〔4,6～10,14,15,17,18〕報(bào)道了總有效率，中藥治療帕金森病伴抑郁的總有效率高于對(duì)照組〔RR=1.18，95%CI(1.09～1.28)，P<0.001〕，見圖1。

有13篇文獻(xiàn)〔4,6～17〕評(píng)價(jià)了HAMD評(píng)分，在改善帕金森病患者抑郁癥狀方面，中藥組較對(duì)照組有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-3.99，95%CI(-5.65～-2.33)，P<0.001〕，見圖2。

圖1 中藥組與對(duì)照組對(duì)帕金森病伴抑郁患者療效的Meta分析

圖2 中藥組與對(duì)照組對(duì)帕金森病伴抑郁患者HAMD評(píng)分的Meta分析

有8篇文獻(xiàn)〔4,8,12～16,18〕評(píng)價(jià)了UPDRS Ⅱ評(píng)分。Meta分析結(jié)果表明：在改善UPDRSⅡ評(píng)分方面，中藥組較對(duì)照組有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=-2.73，95%CI(-5.02～-0.45)，P<0.05〕，見圖3。

圖3 中藥組與對(duì)照組對(duì)帕金森病伴抑郁患者UPDRSⅡ評(píng)分的Meta分析

2.3.2安全性評(píng)價(jià) 首先對(duì)總的不良事件(ADE)進(jìn)行Meta分析〔4～6，8～11，13，15，17，18〕，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組較對(duì)照組ADE發(fā)生率更低〔RR=0.50，95%CI(0.28～0.87)，P<0.001〕(見圖4)，接著又分別對(duì)常見的不良事件進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在睡眠障礙〔6，8，9，13，14〕及口干〔6，8，9，13，14〕等方面，中藥組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.31，95%CI(0.17～0.57)，P<0.001；RR=0.34，95%CI(0.19～0.62)，P<0.001〕，而在胃腸道反應(yīng)〔4～6，8，9，11，13～15〕方面，二者則無(wú)明顯差異〔RR=0.86，95%CI(0.57～1.30)，P>0.05〕，見圖5。

2.3.3發(fā)表偏倚及敏感性分析 評(píng)價(jià)療效的文獻(xiàn)繪制的漏斗圖形態(tài)基本對(duì)稱，表明潛在的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低(見圖6)；HAMD及ADE評(píng)分漏斗圖形態(tài)不對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。按照《Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)》的推薦標(biāo)準(zhǔn)，UPDRSⅡ、不良事件各亞組分析的納入文獻(xiàn)少于10篇，無(wú)法采用漏斗圖分析發(fā)表性偏倚。

進(jìn)行敏感性分析時(shí)，分別剔除權(quán)重最大的研究和權(quán)重最小的研究后進(jìn)行Meta分析，各項(xiàng)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果方向均不變，表明本研究Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖4 中藥組與對(duì)照組對(duì)帕金森病伴抑郁患者ADE發(fā)生率的Meta分析

圖5 中藥組與對(duì)照組對(duì)帕金森病伴抑郁患者常見不良事件發(fā)生率的亞組Meta分析

圖6 發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

帕金森病患者中40%～50%會(huì)出現(xiàn)抑郁，表現(xiàn)為興趣減退、失眠障礙、自信缺乏、情緒不穩(wěn)和自殺傾向等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。帕金森病伴抑郁屬于中醫(yī)“顫證”、“郁證”范疇，臨床證候以虛實(shí)夾雜為主，虛損多見于肝腎虧虛，實(shí)邪多以瘀痰為主。其病機(jī)是肝腎陰虛，腎水不足，水不涵木，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)；肝風(fēng)挾痰，瘀阻清竅，發(fā)為“顫證”；日久肝失疏泄，氣機(jī)不暢出現(xiàn)“郁證”〔19〕。中醫(yī)治療帕金森病伴抑郁多以疏肝解郁，活血化瘀，祛痰開竅，補(bǔ)益肝腎，滋陰養(yǎng)血，熄風(fēng)化痰之法。臨床常用逍遙散、柴胡疏肝散、丹梔逍遙散、四物湯、杞菊地黃丸、醒腦靜注射液、補(bǔ)腎活血顆粒等，均取得了良好療效。

本課題收集公開發(fā)表的研究中藥治療帕金森病伴抑郁的RCT，客觀評(píng)價(jià)其研究質(zhì)量，并對(duì)其進(jìn)行Meta分析，客觀評(píng)估中藥對(duì)帕金森病伴抑郁的療效及安全性。結(jié)果表明：(1)中藥在總有效率，HAMD評(píng)分，UPDRSⅡ評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組藥物；(2)安全性方面，中藥組同對(duì)照組相比，可降低ADE發(fā)生率及睡眠障礙、口干等發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果有利于臨床藥物的選擇，但由于納入的15個(gè)RCT中，所用中藥的配方不同，隨訪時(shí)間28～270 d不等，因此本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)所得結(jié)論的論證強(qiáng)度受到削弱，仍需進(jìn)一步開展大量的RCT對(duì)本研究的結(jié)果加以驗(yàn)證。

本次研究仍存在以下不足：①納入的研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)分偏低，存在隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法等信息不完整的缺點(diǎn)，難以控制混雜因素及偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②部分納入的研究存在研究對(duì)象基本信息不全，無(wú)法準(zhǔn)確獲取入組對(duì)象的人口學(xué)特征、病情程度、伴隨疾病等重要基線信息，影響了研究結(jié)果的客觀評(píng)價(jià)；③多數(shù)研究中的對(duì)照組提及采用常規(guī)治療方案，但并無(wú)進(jìn)一步的詳細(xì)描述，從而影響合并數(shù)據(jù)后結(jié)果的穩(wěn)定及可靠性。