劉大為 陳 堃 吳 帥

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶 402160)

老年患者腹部手術(shù)術(shù)后譫妄(POD)發(fā)生率為17%～50%〔1〕，往往與術(shù)后不良結(jié)局相關(guān)。神經(jīng)遞質(zhì)水平異常、應(yīng)激導(dǎo)致的大腦缺血缺氧低灌注及炎癥、毒素?fù)p傷腦細(xì)胞代謝均可能是譫妄發(fā)生的病理生理機(jī)制〔2，3〕。神經(jīng)纖維絲蛋白(NFs)在軸突分布最為密集，其可分為輕、中、重(NF-L，NF-M，NF-H)三種亞型，磷酸化神經(jīng)纖維絲蛋白(pNF-H)是重型NFs的磷酸化亞型，pNF-H在正常神經(jīng)元中表達(dá)較少，但在神經(jīng)元損傷或神經(jīng)軸索退行性變時釋放到腦脊液〔4〕，其蛋白大小可通過血腦屏障進(jìn)入外周血液循環(huán)〔5〕，并且pNF-H比其他幾種亞型在外周血循環(huán)中更加不容易被蛋白水解酶降解〔6〕，因此可將pNFs作為血液或腦脊液中的特殊標(biāo)志物來診斷或檢測神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，有文獻(xiàn)顯示，馬缺血缺氧性腦病〔7〕，狗脊髓損傷〔8〕，糖尿病外周神經(jīng)損傷的患者〔9〕及化療引起認(rèn)知功能障礙的患者〔10〕血漿中pNF-H升高，但pNF-H與POD的關(guān)系尚不明確，其是否可作為POD診斷的生物標(biāo)志物尚不清楚，本研究擬觀察老年患者血循環(huán)中pNF-H含量與POD之間的潛在關(guān)系，明確圍術(shù)期pNF-H血液濃度是否有助于POD的預(yù)測、診斷。

1 對象與方法

1.1研究對象 本研究采用單臂隊列研究設(shè)計方案，試驗設(shè)計及實施得到本院倫理委員會批準(zhǔn)，均知情同意。選取重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院2016年2月至2017年2月，65～85歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA) Ⅰ～Ⅲ級，擇期行全身麻醉下腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者100例，術(shù)前準(zhǔn)備不應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑，因其可能對譫妄評分產(chǎn)生干擾，排除簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)低于正常值(文盲<17分，小學(xué)<20分，中學(xué)及以上<24分)，輕度或嚴(yán)重的認(rèn)知功能缺陷的患者，阿爾茨海默病、帕金森綜合征、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化，腦梗死、近半年接受神經(jīng)外科或脊髓手術(shù)的患者，嗜酒、維生素缺乏、腎功能衰竭，具有外周神經(jīng)損傷的糖尿病患者及其他可能合并有外周及中樞神經(jīng)損傷的患者。其中30例發(fā)生POD，非譫妄者70例。兩組年齡、性別構(gòu)成比、體重指數(shù)(BMI)、ASA分級、術(shù)前并發(fā)癥、麻醉時間、手術(shù)時間、總住院日等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般情況的比較

1.2麻醉誘導(dǎo)與維持 患者入室后常規(guī)給予心率(HR)、心電圖(ECG)、脈氧飽和度(SPO2)、有創(chuàng)血壓(IBP)有創(chuàng)動脈穿刺IBP監(jiān)測，腦電雙頻指數(shù)(BIS)麻醉深度監(jiān)測。面罩吸氧下靜脈給予咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，丙泊酚1.5～2.5 mg/kg，舒芬太尼0.3～0.4 μg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg進(jìn)行誘導(dǎo)。采用全憑靜脈麻醉，持續(xù)泵注丙泊酚、瑞芬太尼維持麻醉深度BIS 40～60分，每隔0.5～1 h追加羅庫溴銨10～20 mg維持肌松，術(shù)中維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。術(shù)后帶管送麻醉后恢復(fù)室(PACU)，滿足拔管指征后拔出氣管導(dǎo)管。術(shù)后采用病人自控鎮(zhèn)痛(PCIA)自控鎮(zhèn)痛，配方：舒芬太尼50～100 μg，曲馬多200～300 mg，昂丹司瓊4 mg，以生理鹽水稀釋至100 ml。

1.3分組及觀察指標(biāo) 患者術(shù)后拔管時、術(shù)后24 h、72 h，分別進(jìn)行意識模糊評估量表(CAM-ICU)評分，記錄患者圍術(shù)期相應(yīng)指標(biāo)，包括患者年齡、性別、BMI、術(shù)前并發(fā)癥、手術(shù)時間、總住院日。主要指標(biāo)包括麻醉誘導(dǎo)前血漿pNF-H濃度、術(shù)后拔管時、術(shù)后24、72 h血漿pNF-H濃度，每次進(jìn)行CAM-ICU評分后即抽取靜脈血。CAM-ICU評分包括4方面，急性發(fā)病或癥狀反復(fù)波動，注意力不足，思維無序，意識水平改變，患者出現(xiàn)前兩項并合并后兩項中的任意一項即可診斷為譫妄〔11〕。

儀器與試劑：血液樣本應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢驗(ELISA；pNF-H；BioVendor Research and Diagnostic Product；海德爾堡；德國)〔9〕。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行χ2檢驗、t檢驗、Wilcoxon秩和檢驗、方差分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)評估和對比血pNF-H對POD發(fā)生的預(yù)測或診斷價值。

2 結(jié) 果

2.1圍術(shù)期血漿pNF-H濃度 POD組與非譫妄組患者麻醉前血漿pNF-H濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而拔管時、術(shù)后24、72 h血漿pNF-H濃度POD組高于非譫妄組(P<0.05，P<0.01)。POD組患者術(shù)后拔管時、術(shù)后24 h、72 h血漿pNF-H濃度均高于麻醉前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。非譫妄組患者術(shù)后拔管時、術(shù)后24 h血漿pNF-H濃度較術(shù)前有所升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而術(shù)后72 h血漿pNF-H濃度較術(shù)前有所升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組圍術(shù)期血漿pNF-H濃度的比較

與術(shù)前比較:1)P<0.01；與拔管時比較:2)P<0.01；與術(shù)后24 h比較:3)P<0.01

2.2圍術(shù)期血漿pNF-H濃度診斷或預(yù)測POD的ROC曲線分析結(jié)果 血漿pNF-H濃度在拔管時、術(shù)后24 h、72 h對診斷或預(yù)測POD的AUC分別為〔0.626(95%CI0.494～0.758),P<0.05〕，〔0.801(95%CI0.696～0.907),P<0.05〕，〔0.728(95%CI0.609～0.847),P<0.05〕，見圖1。

圖1 圍術(shù)期血漿pNF-H診斷或預(yù)測POD的ROC曲線

根據(jù)最佳臨界值為約登指數(shù)(約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1)最大值時所對應(yīng)的指標(biāo)濃度計算，拔管時血pNF-H最佳臨界值為98.4 pg/ml，敏感性為0.533，特異性為0.757，術(shù)后24 h血pNF-H最佳臨界值，138.75 pg/ml，敏感性為0.533，特異性為0.757，術(shù)后72 h血pNF-H最佳臨界值為108.8 pg/ml，敏感性為0.567，特異性為0.871。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)POD與血漿pNF-H濃度密切相關(guān)，可用于輔助診斷POD。血漿pNF-H研究顯示脊髓損傷〔12〕、多發(fā)性硬化〔13〕、熱性驚厥〔14〕、缺血缺氧性腦病〔8〕、急性腦出血〔15〕等中樞及外周神經(jīng)損傷均會引起血漿pNF-H濃度升高。本研究顯示血漿pNF-H對POD的診斷同樣具有較好的敏感性和特異性，提示術(shù)后聯(lián)合血漿pNF-H濃度可提高POD的診斷準(zhǔn)確率，降低誤診率，因此其可作為POD診斷或預(yù)測的生物標(biāo)志物。

本研究說明POD患者存在神經(jīng)系統(tǒng)功能損害。手術(shù)打擊、低血壓、輕度缺血缺氧等圍術(shù)期應(yīng)激可引起一定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，但尚未達(dá)到致病程度，未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。此部分結(jié)果與Kato等〔16〕研究結(jié)果不同，其研究顯示接受頸椎病手術(shù)的患者，未發(fā)生神經(jīng)損傷時，術(shù)后血漿pNF-H濃度較術(shù)前無統(tǒng)計學(xué)差異，其與本研究結(jié)果產(chǎn)生差異的原因可能是因為本研究選用老年患者，對手術(shù)打擊、缺血缺氧等應(yīng)激耐受能力較差。本研究中術(shù)后24 h是血漿pNF-H濃度高峰，術(shù)后72 h血漿pNF-H濃度有所下降但依然維持較高水平，此結(jié)果與馬腦脊髓炎模型中血漿pNF-H濃度變化相吻合〔17〕，血漿pNF-H釋放具有雙相性，術(shù)后24 h時血漿pNF-H濃度升高由急性損傷引起，而72 h發(fā)生神經(jīng)退行性改變?nèi)詴尫舙NF-H，這也與臨床上POD多發(fā)生在術(shù)后3 d以內(nèi)相吻合。

其他也有一些相關(guān)研究應(yīng)用S-100蛋白及神經(jīng)特異性烯醇(NSE)作為老年患者術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的生物標(biāo)志物，這些蛋白雖然在神經(jīng)損害時出現(xiàn)升高，但其他原因引起的血腦屏障通透性增加也會引起外周血循環(huán)中蛋白含量升高，在評價POD時特異性較差〔18〕。往往會延長患者術(shù)后住院日〔1〕，而本研究發(fā)現(xiàn)POD并未延長患者術(shù)后總住院日，可能原因是結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后總體留院觀察時間比較長。

本研究具有一定的局限性，未關(guān)注譫妄患者的長期預(yù)后，針對POD患者的長期預(yù)后還需要進(jìn)一步調(diào)查研究，同時血漿pNF-H濃度是否與術(shù)后長期不良預(yù)后相關(guān)，例如術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，還需更多的臨床及基礎(chǔ)研究來明確。