何慶標(biāo) 黃 威 王育明 詹長(zhǎng)春

(武警廣東省總隊(duì)醫(yī)院麻醉科，廣東 廣州 510507)

隨著體外循環(huán)(CPB)技術(shù)、外科手術(shù)技術(shù)的日益提高，患者術(shù)后死亡率及嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率已明顯下降，但術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)在老年心臟術(shù)后患者中尤為常見，依然是心臟術(shù)后的主要并發(fā)癥之一〔1〕。近年來，關(guān)于POCD的發(fā)病機(jī)制研究甚多，曾有過相當(dāng)多的學(xué)說，比如基因突變學(xué)說、淀粉樣蛋白學(xué)說、膽堿能學(xué)說及炎癥學(xué)說等，目前尚無明確定論〔2〕。Xie等〔3〕提出POCD發(fā)生可能與中樞氨基酸系統(tǒng)遞質(zhì)濃度變化有關(guān)。腦內(nèi)氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)，尤其血漿谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)是海馬內(nèi)與學(xué)習(xí)及記憶能力相關(guān)的重要遞質(zhì)，參與記憶、學(xué)習(xí)及多種急性或慢性腦損傷的發(fā)生、發(fā)展等多方面〔4〕。本研究擬探討CPB下心臟瓣膜置換術(shù)老年患者血漿Glu、GABA水平的變化與POCD發(fā)生的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1一般資料 本研究已獲得武警廣東省總隊(duì)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者及家屬簽署了知情同意書。2016年7月至2016年11月武警廣東省總隊(duì)醫(yī)院心胸外科擇期CPB下心臟瓣膜置換術(shù)老年患者60例，男35例，女25例，其中二尖瓣膜置換術(shù)30例，主動(dòng)脈瓣膜置換22例，三尖瓣膜修補(bǔ)術(shù)8例。年齡65～80歲，體重指數(shù)為18～28 kg/m2；美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)。無近期麻醉手術(shù)史，無藥物過敏史，無肝腎功能異常，無糖尿病、高血壓、心肌梗死病史，無精神病及腦出血、腦外傷、腦梗死等神經(jīng)系統(tǒng)病史。術(shù)前簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)基礎(chǔ)評(píng)分高于相應(yīng)的文化程度最低評(píng)分(小學(xué)≥20分，中學(xué)≥22分；大學(xué)≥24分)；同意參加認(rèn)知功能的常規(guī)測(cè)試。均選擇靜吸復(fù)合麻醉，淺低溫CPB，使用滾動(dòng)泵+膜肺氧合，穩(wěn)態(tài)管理血?dú)?，常?guī)術(shù)式，術(shù)野滲血采用洗血裝置處理后回輸。術(shù)后根據(jù)MMSE評(píng)分分為正常組(N組)、認(rèn)知功能障礙組(POCD組)。兩組年齡、受教育年限、ASA分級(jí)、CPB時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、出血量、清醒時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 標(biāo)本采集及處理麻醉前于右側(cè)頸內(nèi)靜脈球部進(jìn)行穿刺置管用于采集血樣，分別于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T1)、術(shù)后24 h(T2)、48 h(T3)和72 h(T4)時(shí)采集血樣2 ml，利用肝素抗凝及離心15 min后開始分離血漿，取分離的血漿1 ml加入50%磺基水楊酸100 μl，混勻以后4℃離心20 min，取上清液經(jīng)0.122 μm微孔進(jìn)行濾膜過濾，以去除蛋白質(zhì)，然后將過濾液置于-80℃冰箱保存。采用反相高效液相色譜熒光方法檢測(cè)血漿Glu和GABA濃度。

1.3認(rèn)知功能評(píng)定 采用MMSE評(píng)估所有患者的認(rèn)知功能，評(píng)定時(shí)間為術(shù)前1 d、術(shù)后1、2、3 d。MMSE法是通過詢問患者一系列的問題，包含地點(diǎn)和時(shí)間的定向力、計(jì)算能力、注意力、短期回顧力、即刻語(yǔ)言回憶力及復(fù)制圖形能力等系列內(nèi)容來評(píng)定患者的認(rèn)知能力，滿分為30分。相較于術(shù)前，術(shù)后評(píng)分減少>1s，就診斷為POCD。為了盡可能減少誤差，MMSE測(cè)試統(tǒng)一由心理科一名醫(yī)師完成。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析和線性相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組MMSE評(píng)分比較 術(shù)后3 d期間，22例發(fā)生POCD(37%)。與術(shù)前1 d比較，N組術(shù)后MMSE評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，POCD組術(shù)后1 d、2 d MMSE評(píng)分明顯降低(P<0.01)；與N組比較，POCD組術(shù)后1 d、2 d MMSE評(píng)分明顯降低(P<0.01)，見表2。

2.2兩組Glu、GABA濃度比較 與T0比較，T1～T3各時(shí)點(diǎn)N組血漿Glu、GABA濃度稍有升高(P>0.05)，POCD組血漿Glu、GABA濃度顯著升高(P<0.01)，T4時(shí)恢復(fù)至基礎(chǔ)水平(P>0.05)。與N組比較，POCD組T1～T3時(shí)血漿Glu、GABA濃度顯著升高(P<0.01)，見表3。

2.3相關(guān)性 POCD組血漿Glu和GABA濃度與MMSE評(píng)分均呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.97、-0.87，P均<0.01)。

表2 兩組術(shù)前1 d、術(shù)后1、2、3 d MMSE評(píng)分的比較分)

與術(shù)前1 d比較：1)P<0.01；與N組比較：2)P<0.01

表3 兩組各時(shí)點(diǎn)Glu、GABA濃度的比較

與T0比較：1)P<0.05；與N組比較：2)P<0.05

3 討 論

腦脊液直接和腦組織液相通，能夠直接、準(zhǔn)確地反映腦組織氨基酸水平，但是蛛網(wǎng)膜下腔的穿刺為有創(chuàng)性操作而且易引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此不適宜常規(guī)使用。頸內(nèi)靜脈球部的血液沒有顱外靜脈血參與混合，其血液標(biāo)本也能夠準(zhǔn)確地反映腦組織情況，常用為腦組織研究指標(biāo)的化學(xué)檢驗(yàn)標(biāo)本〔5〕。因此，本研究經(jīng)頸內(nèi)靜脈球部采集血標(biāo)本反映腦組織的氨基酸水平的方法是可行的。POCD好發(fā)于65歲以上老年人，為麻醉手術(shù)后常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種并發(fā)癥，多發(fā)生于手術(shù)后數(shù)天以至數(shù)周，主要癥狀表現(xiàn)為焦慮、精神錯(cuò)亂、記憶受損和人格的改變。POCD在CPB下心臟直視術(shù)老年患者中尤為常見，據(jù)報(bào)道其發(fā)生率可高達(dá)33%～60%，原因可能與術(shù)中腦氧代謝失衡、細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)有關(guān)〔6〕。本研究表明POCD多發(fā)生在術(shù)后1～2 d，且持續(xù)時(shí)間甚短，對(duì)于大多數(shù)患者來說是可逆的，提示這種損傷為一過性的功能障礙，然而也有文章報(bào)道，術(shù)后3個(gè)月仍有10.9%患者存在POCD，甚至有一部分可以發(fā)展成為阿爾茨海默病〔7，8〕。

海馬屬大腦邊緣系統(tǒng)一部分，與學(xué)習(xí)記憶功能有密切聯(lián)系。它不僅作為一個(gè)神經(jīng)結(jié)構(gòu)參與記憶過程，其電活動(dòng)及神經(jīng)元生化代謝等參與其中，是記憶形成的重要部位。Glu 和GABA 作為哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)最具有代表性、重要的一對(duì)興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，也分布于大腦海馬記憶力形成的通路上，參與記憶的形成。有研究顯示，學(xué)習(xí)和記憶功能與長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)作用(LTP)密切相關(guān)，主要依賴于興奮性遞質(zhì)的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體〔9〕。Glu 和NMDA 受體結(jié)合，可致Ca2+通道或Na+通道開放，突觸后膜內(nèi)離子濃度升高，形成興奮性突觸后電位，導(dǎo)致LTP產(chǎn)生。然而當(dāng)腦損傷、缺血、缺氧、手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)等時(shí)，可引起腦組織過量分泌Glu，腦內(nèi)Glu大量聚集于突觸，引起突觸后膜的必需氨基酸(EAA)受體(主要是NMDA)激活，導(dǎo)致胞外Na+、Cl-大量?jī)?nèi)流，造成細(xì)胞急性滲透性腫脹變性和死亡及Ca2+大量?jī)?nèi)流等一系列病理反應(yīng)，造成神經(jīng)元損傷及細(xì)胞死亡，即Glu的興奮性毒性作用，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能降低。由于GABA不能通過血腦屏障，腦內(nèi)GABA只能由Glu經(jīng)谷氨酸脫羧酶脫羧而來，在腦缺血早期，GABA腦內(nèi)釋放量也升高。GABA和受體結(jié)合后，引起突觸后膜電位超極化、Cl-內(nèi)流減少、細(xì)胞代謝和氧消耗降低等機(jī)制，從而使突觸后神經(jīng)元處在保護(hù)性抑制狀態(tài)，同時(shí)通過突觸前抑制的作用，減少Glu的釋放，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的作用〔10〕?？梢娧獫{Glu和GABA早期反應(yīng)性增高也可從一個(gè)側(cè)面反映腦損傷的嚴(yán)重程度。倪旭青等〔11〕研究表明，腦內(nèi)氨基酸遞質(zhì)含量與腦損傷程度及病理生理過程密切相關(guān)，含量愈高損傷愈重，預(yù)后也就愈差。而POCD就是腦損傷的一種外在表現(xiàn)，因此，血漿Glu和GABA濃度增高可能是導(dǎo)致POCD發(fā)生的一個(gè)重要原因。

本研究結(jié)果提示血漿Glu、GABA濃度升高可能參與了POCD發(fā)生的病理生理過程，可作為POCD檢測(cè)的一個(gè)新指標(biāo)，所以臨床可以借助于檢測(cè)血漿Glu和GABA水平評(píng)估POCD發(fā)生的狀況。