石榮亞 甄 真 陳宇萍 石紅嬌 楊彥改 李志鋒

(保定市傳染病醫(yī)院，河北 保定 071000)

乙肝病毒(HBV)感染已成為嚴(yán)重危害我國國民健康的重大公共衛(wèi)生問題。肝臟是一沉默器官，多數(shù)慢性HBV感染者無特異性癥狀體征及生物化學(xué)指標(biāo)，一旦出現(xiàn)明顯癥狀體征，多數(shù)患者已確診為肝纖維化或肝硬化，甚至肝儲(chǔ)備功能衰竭。早期發(fā)現(xiàn)肝病進(jìn)展，如肝纖維化的發(fā)現(xiàn)，可及早行抗病毒治療，延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌(HCC)及其并發(fā)癥的發(fā)生。目前肝穿刺病理組織檢查仍是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)〔1〕，但為有創(chuàng)操作，臨床隨訪性差。近年來評(píng)價(jià)肝纖維化的無創(chuàng)方法迅速發(fā)展，瞬時(shí)彈性成像(Fibroscan)是建立在超聲診斷基礎(chǔ)上，通過測定彈性波在肝臟的傳導(dǎo)速度從而推測肝臟硬度，進(jìn)而評(píng)估肝纖維化程度。但其可能受肝功能的一定影響，肝纖維化的血清學(xué)評(píng)估模型對(duì)肝硬化的診斷具有一定意義〔2〕。本研究以肝活檢作為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)Fibroscan對(duì)肝纖維化程度診斷的應(yīng)用價(jià)值，另外，比較Fibroscan、聲輻射力脈沖成像技術(shù)(APRI)、基因4因子的肝纖維化指標(biāo)(FIB-4)三者聯(lián)合對(duì)肝硬化的早期診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取保定市傳染病區(qū)院診治的臨床信息和肝臟病理資料完整的肝功能示轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，無黃疸的慢性乙型肝炎患者，2015～2016年所有住院曾接受肝臟穿刺活檢患者237例，均在肝臟穿刺活檢前后1 w內(nèi)行Fibroscan、肝功能及血常規(guī)檢查，分析3項(xiàng)無創(chuàng)檢測方法獨(dú)自及聯(lián)合應(yīng)用評(píng)價(jià)患者肝纖維化程度及肝硬化的性能，在彩超引導(dǎo)下進(jìn)行肝活檢?；颊呔炇鹬橥鈺Ｔ\斷符合《2010版慢性乙肝診治指南》。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲，性別不限；(2)乙肝表面抗原(HBsAg)陽性>6個(gè)月，HBV-DNA大于最低檢測下限；(3)臨床診斷符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》〔3〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并妊娠或哺乳期婦女；(2)合并甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)、戊型肝炎病毒(HEV)、EB病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)等其他病毒感染者；(3)有嚴(yán)重高血壓、心臟病、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、血液病，近期出現(xiàn)消化道出血、精神病疾患、裝有心臟起搏器及癌癥者；(4)過去1年內(nèi)有濫用藥物史、酗酒史、毒物接觸史等；(5)其他原因所致肝病的確鑿證據(jù)。

1.2一般檢查 所有受試者接受HBV標(biāo)志物檢測、甲型肝炎抗體免疫球蛋白(Ig)M、丙型肝炎抗體、戊型肝炎抗體IgG/IgM 、HBV-DNA、肝生化指標(biāo)、血常規(guī)、腹部超聲、自身抗體等的檢測，由同一位醫(yī)師對(duì)其進(jìn)行Fibroscan檢測。

1.3Fibroscan檢測 參照Fibroscan用戶手冊(cè)進(jìn)行 檢測，區(qū)域選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間連續(xù)檢測，成功檢測10次取中位數(shù)為最終結(jié)果，并以彈性值(kPa)表示，無法取得檢測值者為檢測失敗，偏差值大于中值數(shù)據(jù)的1/3 及成功率小于60%為無效。

1.4APRI、FIB-4計(jì)算方法 APRI評(píng)分=〔谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)/AST的正常值上限(ULN)×100/血小板(PLT)(109/L)，APRI評(píng)分>2分，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生了肝硬化。FIB-4 =(年齡×AST)÷〔PLT×谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的平方根〕，F(xiàn)IB-4指數(shù)<1.45者無明顯肝纖維化或只有2級(jí)以下的肝纖維化，而FIB-4指數(shù)>3.25者的肝纖維化程度為3～4級(jí)或以上(1.45～3.25無參考價(jià)值)。

1.5肝穿刺活組織病理學(xué)檢查 所有患者在住院后常規(guī)檢測血常規(guī)、凝血酶原時(shí)間，并行肝臟穿刺超聲定位。合格者取臥位用B型超聲定位穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒鋪巾，用2%利多卡因局部麻醉，在B型超聲引導(dǎo)下采用1 s負(fù)吸法于吸氣末用16G肝穿刺針進(jìn)行肝臟活組織檢查。要求穿刺出的肝組織標(biāo)本至少長1.5 cm以上，包含4個(gè)及以上可供評(píng)價(jià)的匯管區(qū)，標(biāo)本立即置于4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)切片，行蘇木精伊紅染色網(wǎng)狀纖維染色和免疫組織化學(xué)等檢測。肝臟組織炎癥分級(jí)采用改良組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(HAI)評(píng)分(0～18)，纖維化分期采用Knodell HAI纖維化評(píng)分(0～4)，肝活組織病理學(xué)檢測結(jié)果由病理科專家按照肝臟病理組織診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行肝臟纖維化分期(S0～S4)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行單因素方差分析、LSD-t檢驗(yàn)及Logistics回歸分析，并用預(yù)測概率值進(jìn)行受試者工作(ROC)曲線分析，并用特異度、靈敏度、ROC曲線下面積(AUC)對(duì)ROC曲線結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1肝組織肝纖維化分期結(jié)果 237例患者肝活組織檢查病理學(xué)診斷結(jié)果為S0組 22 例(9.28 %)，S1組 114 例(48.10%)，S2組 61例(25.74%)，S3組25例(10.55%)，S4組15例(6.33 %)，其中S3、S4歸為肝硬化。

2.2Fibroscan與APRI、FIB-4參數(shù)對(duì)肝纖維化與肝硬化的診斷效能比較 將Fibroscan進(jìn)行ROC曲線分析，AUC為0.893，特異度、靈敏度分別為82.5%、85.71%，95%CI0.845～0.928，P=0.000；APRI AUC為0.796，特異度、靈敏度分別為70.00%、76.83%，95%CI0.720～0.876，P=0.000；FIB-4 AUC為0.867，特異度、靈敏度分別為92.5%、69.71%，95%CI0.816～0.908，P=0.000。以Fibroscan和APRI作為自變量，以纖維化作為因變量，進(jìn)行Logistics回歸進(jìn)行預(yù)測概率值，AUC為0918，特異度、靈敏度分別為87.5%、84.29%，95%CI0.877～0.959，P=0.000；以Fibroscan和FIB-4作為自變量，以纖維化作為因變量，進(jìn)行Logistics回歸進(jìn)行預(yù)測概率值，AUC為0.934，特異度、靈敏度分別為92.5%、84.57%，95%CI0.900～0.968，P=0.000；以Fibroscan、APRI、FIB-4作為自變量，以纖維化作為因變量，進(jìn)行Logistics回歸進(jìn)行預(yù)測概率值，AUC為0.936，特異度、靈敏度分別為87.5%、89.89%，95%CI0.902～0.969，P=0.000。

2.3Fibroscan與肝臟纖維化病例分期比較 將纖維化分為S0和S1～4，F(xiàn)ibroscan AUC為0.668；將纖維化分為S0～1和S2～4，F(xiàn)ibroscan AUC為0.775；纖維化分為兩類S0～2和S3～4，F(xiàn)ibroscan AUC為0.892將纖維化分為S0～3和S4，F(xiàn)ibroscan AUC為0.888。見圖1。

圖1 Fibroscan的ROC曲線分析

2.4不同分期患者FibroScan比較 不同分期患者Fibroscan差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=38.488，P=0.000)；兩兩比較，S2期Fibroscan〔(7.02±3.58)kPa〕顯著高于S0、S1期〔(4.90±1.38)、(5.22±1.73)kPa〕，S3期〔(11.32±5.70)kPa〕顯著高于S0、S1、S2期，S4期〔(16.83±10.73)kPa〕顯著高于S0、S1、S3期(均P<0.05)。

3 討 論

病毒性肝炎是造成肝纖維化最常見的一個(gè)原因。乙型肝炎患者由于病毒的持續(xù)性存在，可導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)發(fā)生炎癥、壞死等病理變化，致使肝臟持續(xù)不斷的纖維增生而逐漸形成肝纖維化。肝纖維化是病毒性肝炎患者病情加重的表現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者肝組織均有不同程度纖維化，如不及時(shí)進(jìn)行有效治療，最終將可能進(jìn)展為肝硬化、終末期肝病或HCC。肝纖維化是指由各種原因所致的肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，導(dǎo)致肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉淀的病理過程。肝纖維化程度是指導(dǎo)治療、判斷疾病預(yù)后和評(píng)價(jià)療效的重要指標(biāo)。臨床上若能早期識(shí)別肝纖維化，并給予恰當(dāng)有效的干預(yù)，則有望延緩或阻止肝纖維化的進(jìn)展，延長患者生存期和提高生活質(zhì)量〔4〕。

肝穿刺病理組織檢查仍是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但為有創(chuàng)操作，反復(fù)性差，存在一定的操作風(fēng)險(xiǎn)，故臨床應(yīng)用仍有限。APRI是于2003年提出的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型〔5，6〕，研究發(fā)現(xiàn)，APRI評(píng)分>2分預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生了肝硬化〔7〕。APRI對(duì)診斷患者是否達(dá)到肝硬化有較好的臨床價(jià)值，對(duì)預(yù)測顯著肝纖維化的診斷意義不大。而FIB-4指數(shù)是2006年由Sterling首先提出的一種無創(chuàng)性評(píng)估慢性肝病患者肝纖維化的另一種方法。對(duì)于慢性乙型肝炎或丙型肝炎，F(xiàn)IB-4指數(shù)<1.45者無明顯肝纖維化或只有2級(jí)以下的肝纖維化，與肝穿刺病理學(xué)結(jié)果的符合率為94.7%；而FIB-4指數(shù)>3.25者的肝纖維化程度為3～4級(jí)或以上，與肝穿刺病理學(xué)結(jié)果的符合率為82.1%〔8，9〕。二者均在一定程度上對(duì)肝硬化的早期預(yù)判有重要作用，但由于兩個(gè)公式里均有轉(zhuǎn)氨酶，若患者轉(zhuǎn)氨酶升高后常應(yīng)用保肝降酶藥物，降酶藥有可能導(dǎo)致ALT下降，而AST上升。在這種情況下計(jì)算APRI、FIB-4評(píng)分不準(zhǔn)確，需要在未服降酶藥的情況下計(jì)算。這給臨床上早期肝硬化的診斷帶來一定影響。Fibroscan無創(chuàng)診斷受轉(zhuǎn)氨酶的影響較小，且可以隨時(shí)復(fù)查，便捷得出結(jié)果，近年來受到肝病?？漆t(yī)生的推崇，但其也存在局限性，如肥胖患者不易測出，高黃疸患者可明顯影響Fibroscan值。

本研究提示Fibroscan值、APRI值、FIB-4值任意兩個(gè)診斷聯(lián)合及三項(xiàng)診斷聯(lián)合可彌補(bǔ)單項(xiàng)指標(biāo)的不足，明顯提高肝硬化的診斷率，在臨床應(yīng)用時(shí)根據(jù)具體情況，早期預(yù)判，早期治療，控制病情的進(jìn)展，提高患者的生存質(zhì)量，根據(jù)Fibroscan值可估測患者的肝纖維化分級(jí)。