嚴(yán)逸海

【摘 要】 腸道菌群是人體腸道中正常微生物的總稱(chēng)，與人類(lèi)健康密切相關(guān)。早在1899年法國(guó)巴黎兒童醫(yī)院Henry Tissier教授率先從健康嬰兒糞便中分離出第一株菌種——雙歧桿菌，發(fā)現(xiàn)該雙歧桿菌與嬰兒腹瀉相關(guān)。1917年，德國(guó)Alfred Nissle教授從士兵的糞便中分離出一株大腸桿菌，其可有效治療由沙門(mén)氏菌和志賀氏菌引起的腸道感染疾病。隨著研究的深入，以及分離鑒定的腸道菌株越來(lái)越多，科學(xué)家們?cè)?977年提出了微生態(tài)學(xué)的概念，并且在2002年宣布正常菌群是人體的第十大系統(tǒng)——微生態(tài)系統(tǒng)。目前，腸道菌群與人類(lèi)疾病的相關(guān)關(guān)系及機(jī)制研究已成為熱點(diǎn)領(lǐng)域，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院的李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)于2014年建立了世界上首個(gè)肝病腸道菌群基因集，其中36.1%的基因?yàn)槭状伟l(fā)現(xiàn)，研究成果令世界矚目[1]。本文在概述腸道菌群特征和功能的基礎(chǔ)上，著重總述腸道菌群相關(guān)疾病、腸道菌群重建與保護(hù)等最新研究的進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 腸道菌群；疾??；重建；保護(hù)

【中圖分類(lèi)號(hào)】

R181.3+2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】

A 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）21-297-02

1 腸道菌群概述

人體腸道內(nèi)存在1000多種腸道菌群，總數(shù)約1014個(gè)，重達(dá)1-1.5 kg，編碼約330萬(wàn)個(gè)基因，是人類(lèi)基因數(shù)的150多倍，被稱(chēng)為人類(lèi)的"第二基因組" [2]。根據(jù)與人體健康的關(guān)系，腸道菌群分為有益菌、有害菌和中性菌三個(gè)大類(lèi)。有益菌（益生菌）是人體健康所必需的要素，主要包括雙歧桿菌、乳酸桿菌等。有害菌，特指那些數(shù)量一旦失控大量生長(zhǎng)，就會(huì)引發(fā)多種疾病的腸道菌。中性菌兼具有益菌和有害菌的雙重特點(diǎn)，在正常情況下其有益于健康，增殖失控則可能引發(fā)疾病，主要包括大腸桿菌、腸球菌等。

腸道菌群具有參與維持人體發(fā)育和正常生理功能的重要作用[3]。通過(guò)在腸道內(nèi)壁表面形成腸道菌群屏障，可抑制致病病原體的生長(zhǎng)和入侵，發(fā)揮保護(hù)功能。通過(guò)對(duì)食物殘?jiān)约澳c道上皮細(xì)胞所分泌的黏液進(jìn)行發(fā)酵與分解，其可攝取食物中的能量、參與物質(zhì)代謝。并通過(guò)產(chǎn)生防御素、短鏈脂肪酸和膽汁酸鹽等物質(zhì)刺激免疫激活，促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟，維持適度的免疫平衡狀態(tài)[4]。腸道菌群上述功能若發(fā)生紊亂，則可能導(dǎo)致多種人類(lèi)疾病發(fā)生。

2 腸道菌群與疾病

2.1 糖尿病 糖尿病已成為嚴(yán)重影響人們身心健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。2015年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布全世界共有4.15億糖尿病患者，其中中國(guó)的糖尿病患者高達(dá)1.1億。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)引起的慢性低度炎癥與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。Ⅱ型糖尿病患者腸道內(nèi)的雙歧桿菌、產(chǎn)丁酸的羅氏菌屬和普拉氏梭桿菌的數(shù)量顯著降低，而擬桿菌、大腸桿菌、產(chǎn)硫細(xì)菌中的脫硫弧菌等數(shù)量則大量增加。糖尿病患者的腸道菌群細(xì)胞膜對(duì)糖、支鏈氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)更活躍，與炎癥反應(yīng)相關(guān)的氧化應(yīng)激增加，丁酸合成減少。這可能導(dǎo)致腸道微結(jié)構(gòu)、腸道細(xì)胞的滲透性、腸道細(xì)胞緊密連接等特性發(fā)生顯著變化，但具體機(jī)制尚未明確。補(bǔ)充益生菌、改善腸道微環(huán)境，可有效緩解糖尿病患者的糖耐量異常和胰島素抵抗等癥狀，進(jìn)一步提示了腸道菌群與糖尿病的發(fā)生存在著相關(guān)性[5]。

2.2 心血管疾病 心血管疾病泛指由于高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等導(dǎo)致的心臟或血管等組織器官異常。全球每年死于心血管疾病的人數(shù)超過(guò)1500萬(wàn)，嚴(yán)重危害了人類(lèi)健康。高血壓患者的梭菌屬腸道菌群數(shù)量顯著增多，這與血清總膽固醇含量呈正相關(guān)；而擬桿菌屬腸道菌群數(shù)量明顯減少，這與血清甘油三酯含量負(fù)相關(guān)。血糖、血脂代謝異常是公認(rèn)的導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。腸道菌群能通過(guò)產(chǎn)生膽固醇氧化酶，防止膽固醇流失、調(diào)節(jié)膽固醇重分布，或通過(guò)抑制肝脂肪合成酶活性等方式調(diào)節(jié)血脂。腸道菌群還通過(guò)能量吸收，引起慢性低度炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)膽堿代謝等途徑直接或間接參與到動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)病理過(guò)程[6]。

2.3 腫瘤 腫瘤是一類(lèi)復(fù)雜性疾病，也常常伴隨著腸道菌群失調(diào)發(fā)生，其與機(jī)體新陳代謝、免疫應(yīng)答等生命活動(dòng)過(guò)程密切相關(guān)[7]。腸道菌群失調(diào)，其對(duì)腸道的屏障保護(hù)作用降低了，從而使致病微生物與腫瘤直接相互作用，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞增殖。腸道菌群可以通過(guò)調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤施加影響，或通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體代謝間接影響腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)。腸道菌群失調(diào)，益生菌數(shù)量減少，類(lèi)桿菌、大腸桿菌、梭菌等有害菌數(shù)量增加，這些都是引起慢性炎癥反應(yīng)的主要原因，也是引起癌變的危險(xiǎn)因素之一。另一方面，埃希桿菌分泌的聚酮肽基因毒素等也可能引起基因組穩(wěn)定性下降，導(dǎo)致基因突變頻率增高。腸道菌群紊亂，不僅使腸道有害菌群增加，而且腸道細(xì)胞也會(huì)表達(dá)促進(jìn)腫瘤發(fā)生的蛋白。通過(guò)減少腸道菌群失調(diào)引起的慢性炎癥反應(yīng)，可減少有害腸道菌群的效應(yīng)分子的產(chǎn)生，減少致癌因子的過(guò)度分泌，從而有助于腫瘤治療。

3 腸道菌群的重建與保護(hù)

隨著有關(guān)腸道菌群與疾病的關(guān)系認(rèn)識(shí)的不斷深入，人們嘗試通過(guò)保護(hù)或重建腸道菌群進(jìn)行疾病治療。

3.1 糞菌移植 糞菌移植是指將健康人糞便中的功能菌群，移植到腸道及腸道外疾病患者的胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，從而達(dá)到恢復(fù)腸道生理平衡、治療胃腸功能性疾病的目的[8]。東晉時(shí)期的葛洪曾在《肘后備急方》中記載，人糞清可用以治療食物中毒、腹瀉、發(fā)熱，以及多種消化道急重癥患者。近年來(lái)，通過(guò)分離獲得高度純化的腸道菌群，經(jīng)內(nèi)鏡或者引流管將量化的菌液輸注到患者腸內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)化糞菌移植已逐漸成為趨勢(shì)。

3.2 益生菌和益生元 腸道菌群調(diào)節(jié)劑包括益生菌與益生元兩大類(lèi)[9]。益生菌是一類(lèi)可定植于人體腸道并改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮健康功效的活性有益微生物的總稱(chēng)。通過(guò)口服足夠數(shù)量的益生菌活菌，可對(duì)腸道內(nèi)的潛在致病菌起抑制或殺滅作用，能改善腸道菌群失衡，保護(hù)腸黏膜屏障，減少細(xì)菌移位的發(fā)生，還可提高機(jī)體的巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞功能

益生元是指那些能夠促進(jìn)腸道益生菌生長(zhǎng)，但自身難以消化的食物成分。比如，雙歧因子、低聚果糖等成分可以選擇性的刺激腸道益生菌的生長(zhǎng)或提高益生菌的活性，進(jìn)而改善患者的微生態(tài)平衡。同時(shí)，可以避免在直接攝入益生菌過(guò)程中，因胃酸等刺激而導(dǎo)致的大量菌群死亡，提高了腸道菌群調(diào)節(jié)的安全性和有效性。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

腸道菌群的數(shù)量龐大、種類(lèi)繁多，腸道菌群和疾病的相關(guān)性及分子機(jī)制研究方興未艾，許多關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題尚需要深入探索。

參考文獻(xiàn)

[1] Qin N， Yang F， Li A， Prifti E， Chen Y， Shao L， Guo J， Le Chatelier E， Yao J， Wu L， Zhou J， Ni S， Liu L， Pons N， Batto JM， Kennedy SP， Leonard P， Yuan C， Ding W， Chen Y， Hu X， Zheng B， Qian G， Xu W， Ehrlich SD， Zheng S， Li L， Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis， Nature， 2014； 513（7516）：59-64.

[2] Goodrich JK， Davenport ER， Waters JL， Clark AG， Ley RE， Cross-species comparisons of host genetic associations with the microbiome， Science， 2016； 352（6285）：532-535.

[3] 楊云梅，老年腸道微生態(tài)新進(jìn)展，中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2016；18（1）：1-6.

[4] 項(xiàng)春生，李蘭娟，腸道微生態(tài)研究進(jìn)展，中國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)，2017；（2）：1-9.

[5] 張國(guó)榮，劉海鴻，陶柯衡，傅思武，腸道菌群與糖尿病的研究進(jìn)展，中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2018；30（1）：121-124.

[6] 亓英姿，姜月華，楊傳華，邵琳琳，王元耕，劉朝陽(yáng)，腸道菌群與高血壓的研究概況，中華高血壓雜志，2018；26（5）：412-416.

[7] 薛越，王青青，腸道菌群與惡性腫瘤的研究進(jìn)展，實(shí)用腫瘤雜志，2016；31（1）：9-13.

[8] 錢(qián)美睿，吳開(kāi)春，腸道菌群與疾病關(guān)系的研究進(jìn)展，傳染病信息，2016；29（5）：298-302.

[9] 李蘭娟，感染微生態(tài)研究進(jìn)展--腸道菌群對(duì)機(jī)體代謝影響，中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2009；21（1）：1-3.