趙軍練

山東永聚醫(yī)藥科技有限公司 山東淄博 255400

原CFDA于2016年發(fā)布第134號(hào)公告《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》。在新的政策下，藥品生產(chǎn)企業(yè)如何做好藥包材的質(zhì)量控制管理是一個(gè)新的問(wèn)題，亟待提出有效的應(yīng)對(duì)之策。

1 我國(guó)藥包材生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀

我國(guó)藥包材企業(yè)呈現(xiàn)“多、散、小”的特點(diǎn)，整體發(fā)展水平不高。這種情況就企業(yè)而言存在的客觀原因有很多，如多數(shù)藥包材生產(chǎn)企業(yè)科研能力弱、缺乏必要設(shè)施設(shè)備、很難引入高素質(zhì)質(zhì)量管理人才、缺少檢測(cè)方法等。但也存在主觀原因，如企業(yè)降低標(biāo)準(zhǔn)、偷工減料、未經(jīng)全檢即出廠(chǎng)等。因此造成我國(guó)藥包材市場(chǎng)產(chǎn)品質(zhì)量低下，偶有的不安全事件的發(fā)生也常常是由于不合格藥包材的使用所引起。表1匯總了2017年CFDA公布的抽檢不合格的藥包材部分信息，從中可以看出常見(jiàn)的溶劑殘留量、溶出物試驗(yàn)、阻隔性能和鑒別試驗(yàn)等方面的不合格項(xiàng)比較集中(來(lái)源：CFDA官網(wǎng))。

2 國(guó)內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求

國(guó)內(nèi)相容性研究已日益引起國(guó)內(nèi)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)的重視。早在2002年就發(fā)布了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YBB00142002藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，明確指出相容性試驗(yàn)是為考察藥包材與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象，同時(shí)指出要使用穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品來(lái)考察相容性。隨著技術(shù)的發(fā)展，國(guó)家藥品審評(píng)中心分別在2012年、2015年、2016年相繼發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[10]和《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》。三份指導(dǎo)原則對(duì)于相容性工作的基本思路、考慮要點(diǎn)、試驗(yàn)步驟、結(jié)果分析與評(píng)價(jià)等都做出了具體的規(guī)定，進(jìn)一步規(guī)范了包材與藥物的相容性試驗(yàn)工作。2015版中國(guó)藥典首次收錄《藥包材通用要求指導(dǎo)原則》，對(duì)藥包材與藥物相容性研究的內(nèi)容進(jìn)行了概述[1]。

我國(guó)相容性研究重點(diǎn)也是集中在高風(fēng)險(xiǎn)制劑上。國(guó)家藥監(jiān)總局發(fā)布的《總局關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第155號(hào)）[12]中明確提出用于吸入制劑、注射劑和眼用制劑的藥包材應(yīng)提交相容性研究資料，說(shuō)明藥包材與某些藥物是否相容及可能存在安全隱患，對(duì)于非高風(fēng)險(xiǎn)制劑暫不要求提供相容性研究資料。2017年發(fā)布的《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》中也明確指出要根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的包裝材料，并根據(jù)影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性。建議在穩(wěn)定性考察過(guò)程中增加樣品倒置考察，以全面研究?jī)?nèi)容物與膠塞等密封組件的相容性。

3 藥品生產(chǎn)企業(yè)在新法規(guī)要求下的管理對(duì)策

3.1 管理理念的調(diào)整

美國(guó)實(shí)施的藥物主控文件(drugmasterfile，DMF)制度是經(jīng)實(shí)踐檢驗(yàn)比較有效的一種監(jiān)管方式，通過(guò)借鑒DMF制度，明確了藥品的主體責(zé)任，以制劑為總抓手，關(guān)聯(lián)原輔包，形成關(guān)聯(lián)管理系統(tǒng)。在新的制度要求下，藥品生產(chǎn)企業(yè)要改變之前的管理模式，改變管理措施。對(duì)應(yīng)地，藥包材企業(yè)首先要做好自身的質(zhì)量管理，同時(shí)和藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量管理的融合連接。

3.2 抽樣標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計(jì)原理

GB/T2828.1設(shè)計(jì)的基本思想是，對(duì)于連續(xù)批，根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量變化的情況，適時(shí)地根據(jù)轉(zhuǎn)移規(guī)則對(duì)抽樣方案的寬嚴(yán)程度進(jìn)行調(diào)整，為使用方和生產(chǎn)方提供適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)，把抽樣檢驗(yàn)和質(zhì)量變化聯(lián)系在一起形成一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程[5]。使用本標(biāo)準(zhǔn)的目的就是控制，即當(dāng)按GB/T2828.1使用系列抽樣方案（抽樣計(jì)劃）進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)時(shí)，有高概率保證交付總體的質(zhì)量水平控制在供需雙方預(yù)先商定的AQL值之下。要達(dá)到上述目的，要求連續(xù)批的長(zhǎng)度（檢驗(yàn)批的數(shù)量）≥10批才能滿(mǎn)足使用GB/T2828.1系列抽樣方案的要求，即滿(mǎn)足使用轉(zhuǎn)移規(guī)則的要求。GB/T2828.1重點(diǎn)考慮受控，抽樣方案既要考慮α（錯(cuò)判風(fēng)險(xiǎn)），又要考慮β（漏判風(fēng)險(xiǎn)），即對(duì)生產(chǎn)和使用方都進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)。所以當(dāng)n較小時(shí)，GB/T2828.1中的α可能較大，質(zhì)量核查不允許較大的α。GB/T2828.1是調(diào)整型抽樣方案，α、β在變動(dòng)，沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的α，質(zhì)量核查應(yīng)規(guī)定一個(gè)統(tǒng)一的α。GB/T2828.1是個(gè)調(diào)整型的計(jì)數(shù)抽樣標(biāo)準(zhǔn)，使用中需要利用產(chǎn)品的質(zhì)量歷史，按此標(biāo)準(zhǔn)檢索出來(lái)的抽樣方案是調(diào)整性抽樣方案，包含正常檢驗(yàn)抽樣方案、加嚴(yán)檢驗(yàn)抽樣方案和放寬檢驗(yàn)抽樣等三種類(lèi)型的抽樣方案，必要時(shí)還可以停止檢驗(yàn)[2]。

3.3 藥包材標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法的開(kāi)發(fā)與改進(jìn)

中國(guó)藥典2015年版收錄了藥包材通則，這把藥包材的重要性提高到了和藥品一樣的高度。目前我國(guó)有30多家檢測(cè)機(jī)構(gòu)具備了通則要求的條件，但依據(jù)現(xiàn)有的通用標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，對(duì)于控制質(zhì)量還是不夠的。需要藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥包材生產(chǎn)企業(yè)等有關(guān)方面進(jìn)一步加強(qiáng)藥包材品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究、檢驗(yàn)方法的開(kāi)發(fā)，為藥包材的質(zhì)量控制打下技術(shù)基礎(chǔ)。

3.4 藥包材企業(yè)要完善售后管理制度

藥包材生產(chǎn)企業(yè)還需要在藥包材的銷(xiāo)售、投訴和召回上加強(qiáng)制度化管理，確保發(fā)現(xiàn)問(wèn)題可以追溯到問(wèn)題批次的產(chǎn)品，必要時(shí)可以及時(shí)召回問(wèn)題產(chǎn)品。同時(shí)要建立和藥包材使用方的售后溝通機(jī)制，以確保及時(shí)溝通和處理問(wèn)題。

4 結(jié)語(yǔ)

要保證質(zhì)量核查的結(jié)果公正、科學(xué)、有效，首先質(zhì)量核查抽樣標(biāo)準(zhǔn)既是我們工作的法律和科學(xué)依據(jù)，又是我們工作的法律保護(hù)。要宣貫好、推廣好計(jì)數(shù)抽樣標(biāo)準(zhǔn)還任重而道遠(yuǎn)。