查蕾蕾，林 江，張 強

(1.四川省閬中市人民醫(yī)院眼科，四川 閬中 637400；2.成都市愛爾眼科醫(yī)院，四川 成都 610000；3.重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科，重慶 400010)

臨床上導(dǎo)致老年人眼盲的病因復(fù)雜多樣，而其中年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是導(dǎo)致老年人不可逆性眼盲的主要原因之一，其在導(dǎo)致眼盲相關(guān)性疾病中所占比例為8.7%左右[1～4]。而隨著老齡化結(jié)構(gòu)的加重，我國AMD發(fā)病率也呈逐漸上升趨勢，嚴(yán)重影響老年人視覺功能和生活質(zhì)量[5]。研究顯示，AMD根據(jù)其發(fā)病機制不同存在干性和濕性兩種類型，其中絕大部分為干性，濕性僅占10%左右[6，7]，但有研究證實，濕性AMD患者其眼盲率可達88%左右，已成為一個嚴(yán)重影響居民健康和生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題[8，9]。探討安全有效的藥物提高濕性AMD的治療效果及患者生活質(zhì)量是目前的研究熱點[10]。曾有研究提出，抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的相關(guān)藥物對濕性AMD的治療具有一定的臨床價值，但具體藥物尚未明確報道[11]。本文探討玻璃體腔注射貝伐單抗對濕性AMD患者視覺功能和血清VEGF含量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2015年1月至2016年1月四川省閬中市人民醫(yī)院眼科、成都市愛爾眼科醫(yī)院和重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科收治的濕性AMD患者120例(120眼)，其中男46例(46眼)，女74例(74眼)，年齡61～85歲[(66.58±10.20)歲]，病程3～14月[(8.96±2.02)月]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合臨床濕性AMD明確診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；②經(jīng)國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測試，以及眼壓、光學(xué)相干斷層成像(OCT)、熒光素眼底血管造影術(shù)(FFA)、吲哚青綠血管造影(ICGA)等檢查確診；③本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；④所有納入研究者均知曉本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有原發(fā)既往存在眼病或行眼病手術(shù)者；②除濕性AMD外其他原因?qū)е碌狞S斑病變；③入院前半年接受過其他抗VEGF治療者；④對所用藥物及所含成分過敏者；⑤臨床資料不完整者。

1.2方法所有患者均予玻璃體腔注射貝伐單抗治療：術(shù)前3 d使用氧氟沙星眼液滴眼，每天使用4次；在治療前仔細告知患者治療的相關(guān)事項及治療過程中可能出現(xiàn)的情況和解決辦法，消除患者焦慮及不安等情緒。開始治療時囑患者平臥位，常規(guī)消毒鋪巾，予鹽酸愛爾卡因滴眼液眼球表面麻醉，開眼瞼，5%聚維酮碘和生理鹽水沖洗結(jié)膜囊；所有患眼給予玻璃體腔注射貝伐單抗(瑞士羅氏制藥公司，批準(zhǔn)文號：S20100024)1.25 mg/0.05 ml，進針部位為鼻下方距角鞏膜緣3.5 mm 處經(jīng)睫狀體平坦部位垂直進針，緩慢推注，出針后仔細觀察眼底視盤動脈搏動及光感情況，1次/月，所有患者均治療 3個月。術(shù)后給予患眼妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布包扎患眼，休息 0.5 h 后監(jiān)測眼壓情況；連續(xù)1周給予妥布霉素眼液滴眼，3 次/天，以預(yù)防術(shù)后感染。

1.3觀察指標(biāo)觀察患者治療前和治療1、2、3月時的視覺功能、最佳矯正視力(BCVA)、平均黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度(CRT)、脈絡(luò)膜新生血管(CNV)基底部寬度和高度變化情況及血清VEGF水平，記錄治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。視覺功能測定方法[13]：視覺功能采用視覺功能調(diào)查問卷進行評定，問卷內(nèi)容包括13個問題，測定四個指標(biāo)，包括：①與視力有關(guān)的日?；顒酉拗?；②周邊視野；③感覺適應(yīng)，包括明暗適應(yīng)、視力尋找、顏色分辨、閃爍適應(yīng)；④立體感。檢測方法[14，15]：所有患者在檢測當(dāng)日清晨于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血液5 ml，采取3000 r/min離心15 min后分離血清，并將其置于-70℃的冰箱中儲存以待檢測，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測VEGF水平。采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測量患者患眼 BCVA，通過OCT檢測患者CRT和CNV基底部寬度和高度情況。不良反應(yīng)包括眼壓升高、球結(jié)膜下出血及白內(nèi)障等。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 18.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析及Snk-q檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1視覺功能比較治療1月后各維度及視覺功能總評分均高于治療前，治療2月后各維度及視覺功能總評分也高于治療前(P< 0.05)，但與治療1月后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，治療3月后各維度及視覺功能總評分均下降接近于治療前，明顯低于治療1、2月后(P< 0.05)，見表1。

表1 治療前后視覺功能比較 (分)

a與治療前比較，P< 0.05；c與治療1、2月后比較，P< 0.05

2.2不同時點VEGF、BCVA及CRT比較治療1月后VEGF和CRT均較治療前下降，BCVA上升(P< 0.05)；治療2月后VEGF、CRT及BCVA與治療1月時比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；治療3月后VEGF和CRT均高于治療1、2月后，而BCVA下降接近于治療前，明顯低于治療1、2月后(P< 0.05)，見表2。

2.3CNV情況比較治療1月后CNV基底部寬度和高度均較治療前降低(P< 0.05)，治療2月后與治療1月時比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，治療3月后CNV基底部寬度和高度均上升至接近治療前，明顯高于治療1、2月后(P< 0.05)，見表3。

表2 治療前后VEGF、BCVA和CRT比較

a與治療前比較，P< 0.05；c與治療1、2月后比較，P< 0.05

表3 治療前后CNV情況比較(μm)

a與治療前比較，P< 0.05；c與治療1、2月后比較，P< 0.05

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況治療過程中出現(xiàn)一過性眼壓升高3例，角膜水腫2例，球結(jié)膜下出血和眼內(nèi)異物感各2例，不良反應(yīng)發(fā)生率7.50%，均在停藥充分休息后自行緩解，未出現(xiàn)白內(nèi)障及視網(wǎng)膜脫落等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

目前臨床上對于濕性AMD的致病原因及具體發(fā)病機制尚未完全闡述清楚，但有臨床資料顯示，CNV的形成和黃斑水腫為其主要臨床病理特點，其其黃斑水腫后可導(dǎo)致其向視網(wǎng)膜異常生長，可對患者視力等造成一定的影響[16，17]。藥物、激光機手術(shù)治療為臨床治療濕性AMD的常用手段，但大量病例資料顯示，采用手術(shù)治療其創(chuàng)傷性較大，對患者心理生理及心理均可產(chǎn)生一定的影響，且手術(shù)后患者的視力未能達到完全恢復(fù)的可能，對其視力仍存在一定的影響[18，19]；而激光的治療原理為非選擇性熱效應(yīng)，在治療過程中，不可避免對CNV的淺層視網(wǎng)膜造成一定的影響，嚴(yán)重者可出現(xiàn)萎縮斑的形成，進一步影響患者的視力，影響其恢復(fù)效果。由此看來，選擇安全有效的藥物治療是目前臨床上治療濕性AMD和改善其視力的關(guān)鍵措施[20]。

近年來隨著藥理學(xué)研究的不斷深入，多種治療濕性AMD的藥物逐漸被人們所認(rèn)識，其中應(yīng)用較為廣泛的經(jīng)玻璃體腔注射抗VEGF類藥物，其對濕性AMD患者視力損傷較小，且不良反應(yīng)發(fā)生機率較低[21]。本研究結(jié)果顯示，采用玻璃體腔注射貝伐單抗治療的濕性AMD患者治療1月后其視覺功能調(diào)查表里各維度及視覺功能總評分、BCVA均較治療前升高，而VEGF、CRT、CNV基底部的寬度及高度值均較治療前降低，但在治療2月時，視覺功能調(diào)查表里各維度及視覺功能總評分、BCVA、VEGF、CRT、CNV基底部的寬度及高度值與治療1月時比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且在治療3個月后，各維度及視覺功能總評分、BCVA以及VEGF、CRT、CNV基底部的寬度及高度值均顯著下降或上升至接近于治療前，由此可提示經(jīng)玻璃體腔注射貝伐單抗治療的濕性AMD患者在采用該藥物治療1月時其視覺功能顯著改善，存在一定的臨床價值，而隨著時間的延長，視覺功能障礙等問題逐漸復(fù)發(fā)，符合既往臨床研究報道[22]。結(jié)合以往藥理研究[23]可知，貝伐單抗是第一個獲得 FDA 批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥，屬于抗VEGF 的單克隆抗體，其對VEGF 與血管內(nèi)皮細胞表面的受體結(jié)合具有一定的阻礙作用，從而可抑制內(nèi)皮細胞的分裂，達到對新生血管生成抑制的效果。另一方面，VEGF是血管內(nèi)皮生長因子，其含量的增加可加快血管的生長速度，從而加快CNV的形成，進一步加快患者的病情進展，而玻璃體腔注射貝伐單抗可降低VEGF的水平，部分抑制VEGF的活動性，減少視網(wǎng)膜血管滲出，從而達到緩解黃斑水腫和抑制新生血管形成的效果[24，25]。而濕性AMD患者其典型病理特點為CNV的形成和黃斑水腫，故貝伐單抗的應(yīng)用更為明顯。本組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%，主要表現(xiàn)為一過性眼壓升高、角膜水腫、球結(jié)膜下出血和眼內(nèi)異物感，但所有上述不良反應(yīng)均在停藥充分休息后均自行緩解，且未出現(xiàn)白內(nèi)障及視網(wǎng)膜脫落等嚴(yán)重并發(fā)癥，故由此可見該治療方法具有一定安全性，值得臨床上推廣使用。

綜上所述，玻璃體腔注射貝伐單抗在一定時間內(nèi)可明顯改善濕性AMD患者的視覺功能和降低其VEGF含量，且具有一定的安全性，值得臨床上廣泛推廣使用。但關(guān)于在經(jīng)貝伐單抗治療2月后如何選擇藥物可最高有效治療AMD仍舊是目前臨床上一個值得的研究熱點。