王湘萍 湛永滋 毛艷 陳昊 梁婷 黃昌杰 袁杰林 農(nóng)美虹

調(diào)強(qiáng)放射治療已顯著提高鼻咽癌患者的局部控制率，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制仍不理想［1-3］。聯(lián)合鉑類(lèi)的同步放化療是局部晚期鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶-2（cyclooxygonase-2，Cox-2）抑制劑不僅可抑制腫瘤增殖能力，還能提高腫瘤對(duì)放化療的敏感性［4］。本研究觀察Cox-2抑制劑塞來(lái)昔布對(duì)鼻咽癌患者放化療的增敏作用和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年12月至2017年12月于我院行調(diào)強(qiáng)放療及化療的鼻咽癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴初診且均未行放療、化療；⑵經(jīng)病理組織學(xué)確診為鼻咽癌，臨床分期按2008福州分期為Ⅱ～Ⅳa期；⑶具有RECIST標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)量的病灶，預(yù)計(jì)總生存期＞6個(gè)月；⑷年齡18～70歲；⑸ECOG評(píng)分為 0～1分；⑹血清血紅蛋白≥100 g/L，血小板≥100×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.5×109/L；⑺血清肌酐≤1.25倍UNL或肌酐清除率≥60 mL/min；⑻血清膽紅素＜1.5 倍 UNL，AST（SGOT）和 ALT（SGPT）＜2.5 倍 UNL，堿性磷酸酶＜5 倍 UNL；⑼患者簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有癥狀的腦轉(zhuǎn)移和骨髓轉(zhuǎn)移患者、認(rèn)知障礙者；⑵合并其他惡性腫瘤者；⑶有其他疾病或狀況為放化療禁忌證（如感染活躍期、心肌梗死后6個(gè)月內(nèi)、癥狀性心臟病、免疫抑制治療等）；⑷妊娠、哺乳期婦女；⑸嚴(yán)重骨髓功能障礙者；⑹有出血傾向者；⑺濫用藥物或酒精成癮者；⑻已知的對(duì)研究中任一治療出現(xiàn)Ⅲ度或Ⅳ度過(guò)敏反應(yīng)者。

1.2 化療方法

塞來(lái)昔布為輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20120063；奈達(dá)鉑為南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030884。觀察組用藥方案：塞來(lái)昔布 200 mg，口服，每天2次，至放療結(jié)束；奈達(dá)鉑40 mg/m2，每周1次，同步化療至放療結(jié)束。對(duì)照組用藥方案：奈達(dá)鉑40 mg/m2，每周1次，同步化療至放療結(jié)束。

1.3 放療方法

兩組均采用調(diào)強(qiáng)放療治療，EKD直線加速器連續(xù)外照射，每次1.84～2.24 Gy，每周5次；放療劑量：鼻咽原發(fā)灶 66～76 Gy，頸部轉(zhuǎn)移灶 66～72 Gy，頸部預(yù)防照射劑量50～54 Gy。對(duì)于已按方案完成全部治療計(jì)劃者，若鼻咽部或頸部有殘留病灶，根據(jù)具體情況密切觀察，或者采用放療推量、手術(shù)、化療等方式處理。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

放療前后分別行鼻咽部、頸部MRI掃描，治療期間每周常規(guī)體檢，每周檢查血常規(guī)1次，每2周檢查肝功能、腎功能、心電圖1次。觀察胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜損傷、肝功能、腎功能、心臟損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)。治療結(jié)束后1個(gè)月行鼻咽部及頸部MRI檢查，評(píng)估近期療效，療效評(píng)價(jià)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD），總有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)按NCI的CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)判定，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線資料比較

共82例鼻咽癌患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，因9例未完成放療，最終納入73例進(jìn)行分析。按隨機(jī)數(shù)字表法將73例患者分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組38例，對(duì)照組35例。兩組患者的臨床基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較［n(%)］

（續(xù)表）

2.2 兩組患者近期療效比較

觀察組和對(duì)照組患者ORR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（94.7%vs 91.4%，χ2=0.313，P=0.666），但觀察組患者的CR率較對(duì)照組高（57.9%vs 22.8%，χ2=7.849，P=0.005），見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者近期療效比較［n（%）］

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

73例患者均完成同步放化療計(jì)劃，耐受性良好，期間因不同程度骨髓抑制或患者意愿而延遲同步奈達(dá)鉑化療17例，其中觀察組7例，對(duì)照組10例。早期不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、放射性損傷、腎功能損傷、骨髓抑制等，兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。觀察組和對(duì)照組分別有1例和2例患者出現(xiàn)Ⅳ級(jí)骨髓抑制，經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)。兩組均有1例患者出現(xiàn)Ⅲ度皮膚損傷，對(duì)照組腎功能損傷1例（肌酐226 mmol/L）。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)比較［n（%）］

3 討論

同步放化療是局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，早期5年生存率高達(dá)90%［3］，但絕大部分鼻咽癌患者就診時(shí)已屬晚期，治療失敗率高達(dá)45%，究其原因主要為原發(fā)病灶復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究報(bào)道野內(nèi)復(fù)發(fā)占總復(fù)發(fā)例數(shù)一半以上，說(shuō)明腫瘤可能對(duì)放化療不敏感［5］，因此尋找鼻咽癌放化療增敏劑至關(guān)重要。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)一些中藥制劑、中藥方劑及其提取物［6-8］，以及分子靶向藥物、化療藥物均有一定的放射增敏作用［9-10］，但目前尚未發(fā)現(xiàn)理想的放射增敏劑。Gr?sch等［11］研究發(fā)現(xiàn)Cox-2在鼻咽癌等多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，且與鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分級(jí)及預(yù)后相關(guān)，被作為放化療敏感性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。塞來(lái)昔布是一種新型的選擇性Cox-2抑制劑，向銀洲等［12］觀察鼻咽癌放療中塞來(lái)昔布的增敏作用，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用塞來(lái)昔布后鼻咽癌腫瘤原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的消退效果顯著。本研究觀察塞來(lái)昔布在鼻咽癌放化療中的增敏效果，亦發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放化療組的腫瘤完全緩解率和總有效率明顯高于奈達(dá)鉑同步放化療組。分析可能有以下原因：⑴塞來(lái)昔布可抑制鼻咽癌細(xì)胞對(duì)放射性DNA雙鏈損傷的修復(fù)能力，從而增加鼻咽癌的放療敏感性；⑵塞來(lái)昔布通過(guò)下調(diào)Cox-2蛋白表達(dá)提高鼻咽癌放化療敏感性［5］；⑶塞來(lái)昔布通過(guò)增加鼻咽癌細(xì)胞CNE-2R的凋亡率提高鼻咽癌的放療敏感性。兩組患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為口干、咽痛等放射性黏膜炎和放射性皮炎、骨髓抑制以及惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，大多數(shù)患者經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)，未影響后續(xù)治療，與Gr?sch等［11］研究結(jié)果類(lèi)似，提示塞來(lái)昔布并未增加放化療不良反應(yīng)，安全性較好。但由于本研究樣本量較少，且觀察終點(diǎn)僅為近期療效，因此塞來(lái)昔布的增敏效果尚需進(jìn)一步研究。