彭文武，柳佳寧，張 澤

(安徽工程大學 生物與化學工程學院，安徽 蕪湖 241000)

吡啶及其衍生物是一類非常重要的含氮雜環(huán)化合物，是有機合成中十分重要的中間體，也是無機配合物中常用的一種配體，而且還廣泛存在于許多天然產物和具有生理活性的化合物中[1].例如Nicotinamide、Pigolitazao、Nifedipine、Esomeprazole、Chlorpyrifos等一些常見的藥物中均含有吡啶骨架.此外，吡啶衍生物在功能性材料方面也有著十分重要的應用，例如，包含多個吡啶環(huán)的化合物B3PyPB就是一種高性能有機發(fā)光器件的重要組成部分[2].鑒于吡啶類化合物在有機合成、醫(yī)藥化學、材料科學等領域的重要應用以及良好的發(fā)展前景，探索新型高效的功能性吡啶衍生物的合成方法一直是合成化學家們研究的熱點.

肟酯是一類重要的含氮化合物，它獨特的反應特性使其成為了構建含氮雜環(huán)骨架的重要前體.近些年來，不斷有關于肟酯參與的合成轉化反應來高效構建功能性含氮雜環(huán)化合物的報道.Tang[3]發(fā)展了一種鈀催化芳香肟C(sp2)-H的羰基化反應，從而高選擇性合成出一系列苯并噁嗪酮和異吲哚酮類化合物；Bergman[4]等報道了在一價銠催化下，以廉價的亞磷酸三異丙酯為配體利用端炔和肟酯高區(qū)域選擇性合成了一系列多取代吡啶；Jeganmoha[5]和Ackermann[6]相繼通過釕催化下環(huán)化芳基肟類衍生物與不對稱內炔的交叉偶聯反應，成功合成出一系列新型多取代吡啶衍生物.Bower[7]等在Narasaka-Heck反應的基礎上，在廉價銅催化下通過烯丙基肟酯的分子內Heck環(huán)化反應，成功合成出烯基取代的吡咯衍生物.隨后Pierce[8]采用鏈烯基硫代肟酯為原料，以一價的銅鹽絡合物為催化劑，發(fā)展出了一種高效合成噻唑啉骨架的方法.與此同時Cui[9]等以丙二腈、醛、磺酰烯胺和肟酯為原料，通過銅催化的環(huán)化反應合成了一系列功能性吡啶和吡唑啉衍生物.Yu[10]等發(fā)展了銅催化γ，δ-不飽和肟酯的環(huán)化與疊氮化反應合成了一系列的吡咯衍生物.這些合成方法均有各自優(yōu)點，但大多使用稀缺、昂貴或有毒的催化劑，反應條件相對苛刻，有些需要預制中間體或對反應底物有特異性要求從而限制了方法的普適性，所以仍存在一定的局限性，因此探索更加高效、環(huán)境友好型的合成含氮雜環(huán)衍生物方法是非常有必要的.以取代查爾酮肟酯和丁炔二酸二甲酯為原料，在醋酸銅催化條件下通過環(huán)化反應合成多取代吡啶類衍生物，該方法操作簡單，所使用的催化劑廉價無毒、來源豐富，且副產物多為水、甲醇、酸等低污染化合物，能在一定程度上有效彌補傳統(tǒng)的吡啶類衍生物合成方法中存在的缺陷，從而為這一類化合物的合成提供一條新的途徑.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

取代苯乙酮，取代苯甲醛，氫氧化鈉，鹽酸羥胺，丁炔二酸二甲酯，無水亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，分子篩，氯化亞銅，碘化亞銅，醋酸銅，五水硫酸銅，氯化銅，乙酸酐，吡啶，4-二甲氨基吡啶，溶劑(AR).

數字顯微熔點測定儀，旋轉蒸發(fā)儀RE-52C，手提式紫外分析儀，Avance300或500型核磁共振波譜儀，薄層層析硅膠.

1.2 取代查爾酮肟酯的制備

向50 mL圓底燒瓶中依次加入10 mmol取代查爾酮[11-13]、15 mmol鹽酸羥胺、10 mmol無水硫酸鈉，再向其中加入30 mL無水乙醇，回流條件下磁子攪拌反應3 h.通過薄層層析色譜法檢測反應物反應完全時停止反應，過濾并旋蒸得到多取代查爾酮肟粗產品，該粗產品不需要進一步純化即可進行下一步反應.向50 mL圓底燒瓶中依次加入10 mmol取代查爾酮肟、30 mmol乙酸酐、30 mmol吡啶、5 mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，再向其中加入分子篩和30 mL二氯甲烷(DCM)，室溫攪拌下反應1 h，通過薄層層析色譜法檢測反應物反應完全時加水停止反應，反應式如圖1所示.反應結束后用乙酸乙酯和水進行萃取，并用無水硫酸鎂干燥，過濾旋蒸得到的粗產品用石油醚和乙酸乙酯(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)重結晶，得到純凈產物即為取代查爾酮肟酯.

1.3 多取代吡啶的合成(以合成1ab為例)

向試管中依次加入1 mmol取代查爾酮肟酯(1a)、1 mmol丁炔二酸二甲酯(b)、1 mmol氯化亞銅，再向其中加入2 mL二甲亞砜(DMSO)，油浴加熱到120 ℃，磁子攪拌反應3 h.通過薄層層析色譜法檢測反應物反應完全時停止反應，反應結束后用乙酸乙酯和水進行萃取，得到的粗產品通過硅膠柱色譜(洗脫劑：石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)分離提純得到純凈產物.

圖1 查爾酮肟酯1a與丁炔二酸二甲酯b的環(huán)化反應合成多取代吡啶1ab

1.4 多取代吡啶的結構表征

1ab:4,6-Diphenyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dim-ethyl ester.Yellow oil;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.13～8.07(m，2H),7.90(s,1H),7.55～7.45(m,8H),4.05(s,3H),3.76(s,3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 167.9,165.7,157.9,150.0,146.2,137.6,137.3,130.0，129.1，129.0，128.8，128.7，128.1，127.4，123.8，53.3，52.7.

2ab:6-Phenyl-4-p-tolyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester.White solid;m.p.96～97 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 8.14～8.06(m，2H)，7.89(s，1H)，7.58～7.45(m，3H)，7.40～7.34(m，2H)，7.32～7.24(m，2H)，4.05(s，3H)，3.79(s，3H)，2.44(s，3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 168.0，165.7，157.9，150.0，146.2，139.2，137.7，134.4，130.0，129.5，129.0，128.7，128.0，127.4，123.8，53.2，52.7，21.3.

3ab:4-(4-Cyano-phenyl)-6-phenyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester.White solid;m.p.145 ℃～146 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 8.18～8.02(m，2H),7.85(s，1H),7.82～7.72(m，2H)，7.61～7.55(m，2H)，7.55～7.46(m，3H)，4.05(s，3H)，3.76(s，3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 167.2，165.5，158.3，148.1，146.8，141.9，137.1，132.5，130.4，129.1，129.0，128.0，127.4，123.1，118.2，113.1，53.4，52.9.

4ab:4-(4-Methoxy-phenyl)-6-phenyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester.White solid;m.p.87 ℃～88 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 8.15～8.03(m，2H)，7.88(s，1H)，7.57～7.37(m，5H)，7.06～6.96(m，2H)，4.04(s，3H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 168.2，165.8，160.4，157.8，149.6，146.1，137.8，129.9，129.5，129.5，129.0，128.7，127.4，123.7，114.3，55.4，53.2，52.8.

5ab:4-(2-Methoxy-phenyl)-6-phenyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester.White solid;m.p.100 ℃～101 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 8.06(dd，J=8.0，1.5 Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.53～7.37(m，4H)，7.27(dd，J=9.0，1.4 Hz，1H)，7.05(t，J=7.1 Hz，1H)，6.96(d，J=8.3 Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.75(s，3H)，3.68(s，3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 167.2，166.4，157.8，156.0，147.9，147.6，137.8，130.5，130.0，129.9，128.9，128.1，127.4，126.4，124.5，120.8，110.8，55.4，53.0，52.3.

6ab:6-(4-Bromo-phenyl)-4-phenyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester.White solid;m.p.103 ℃～104 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 7.96(d，J=8.6 Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.62(d，J=8.5 Hz，2H)，7.50～7.40(m，5H)，4.02(s，3H)，3.73(s，3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 167.7，165.5，156.6，150.2，146.5，146.4，137.2，136.5，132.1，129.2，128.9，128.8，128.1，124.7，123.4，53.2，52.7.

7ab:6-(4-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester.White solid;m.p.106 ℃～107 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 8.11～8.03(m，2H)，7.83(s，1H)，7.48(dq，J=6.5，3.6，2.7 Hz，5H)，7.06～6.99(m，2H)，4.04(s，3H)，3.89(s，3H)，3.75(s，3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 168.0，165.8，161.3，157.5，149.9，146.2，137.5，129.0，128.8，128.7，128.1，127.9，127.7，122.8，114.3，55.4，53.2，52.7.

2 結果與討論

2.1 反應條件的優(yōu)化

選取查爾酮肟酯(1a)和丁炔二酸二甲酯(b)合成2,3,4,6-四取代吡啶(1ab)作為模型反應，系統(tǒng)考察了催化劑種類、反應溫度、反應溶劑、反應添加劑和反應時間對反應的影響.

反應條件的優(yōu)化如表1所示.按照1a∶b∶催化劑=1∶1∶1的反應投料摩爾比，以DMSO為溶劑，反應溫度為120 ℃，嘗試了幾種常見催化劑(結果如表1中1#～7#所示)，通過薄層層析色譜法(TLC)跟蹤反應發(fā)現，銅鹽不管是一價還是二價均具有一定的催化效果，而在三價錳(Mn(OAc)3·3H2O)催化或不加催化劑的條件下，反應均不能發(fā)生.相比之下，二價銅鹽醋酸銅(Cu(OAc)2·H2O)和氯化銅(CuCl2)的催化效果比較好，其中，醋酸銅(Cu(OAc)2·H2O)的催化效果最好.

選擇最佳催化劑后，對溫度進行了優(yōu)化(結果如表1中8#～10#所示).結果表明，反應溫度為120 ℃和70 ℃時產率均低于90 ℃和100 ℃時的產率，反應溫度為120 ℃時副產物明顯增多，而反應溫度為70 ℃時反應不完全，綜合考慮到反應的選擇性和轉化率，選取90 ℃為最佳反應溫度.由于反應溶劑對反應有著重要影響，在上述最佳條件下，嘗試了幾種不同的反應溶劑(結果如表1中11#～13#所示).結果表明，以二甲基亞砜(DMSO)為反應溶劑的產率明顯要高于二甲基甲酰胺(DMF)和甲苯(Toluene)的產率，這可能與DMSO的強極性和強溶劑化效應有關.另外，還嘗試了在不加溶劑的條件下進行機械反應，結果發(fā)現，反應幾乎不能發(fā)生.因此，綜合考慮，選擇二甲基亞砜(DMSO)為反應的最佳溶劑.

為進一步提高產率，嘗試幾種添加劑(如表1中14#～16#所示).結果表明，加入分子篩(4 ?)和無水亞硫酸鈉(Na2SO3)，產率幾乎沒有什么提高，而加入亞硫酸氫鈉(NaHSO3)產率略有提高，這可能與亞硫酸氫鈉能抑制肟酯的分解有關.就反應時間而言(如表1中17#～19#所示)，時間縮短為1 h時反應轉化率低，而2 h時轉化率有所提高但低于3 h的產率，繼續(xù)延長時間產率幾乎沒有提高，因此3 h為最佳反應時間.

綜上所述，最終確定合成該化合物的最佳反應條件為：取代查爾酮肟酯∶丁炔二酸二甲酯∶醋酸銅(Cu(OAc)2·H2O)∶亞硫酸氫鈉(NaHSO3)=1∶1∶1∶1，反應溶劑為二甲基亞砜(DMSO)，反應溫度為90 ℃，反應時間3 h.

2.2 底物的擴展

利用上述優(yōu)化的最佳反應條件，以不同取代查爾酮肟酯和丁炔二酸二甲酯為原料，共合成出7種不同的2,3,4,6-四取代吡啶，底物的擴展如表2所示(1ab～7ab)，并經1H-NMR及13C-NMR對每一種化合物結構進行了確認.由表2可以看出，當查爾酮骨架的苯環(huán)上取代基為給電子基團(OCH3)時，反應活性明顯高一些(4ab，5ab，7ab)；而當取代基為吸電子基團(CN，Br)時，反應活性明顯要低一些(3ab，6ab).這與反應的機理是相符的，因為反應經歷了[4+2]環(huán)加成過程，在此過程中，二烯體上有給電子基團是有利于反應進行的.

表1 反應條件的優(yōu)化[a]

[a]:Reaction condition：1a(1 mmol)，b(1 mmol)，catalyst(1 mmol) and additive(1 mmol) were stirring in 2 mL solvent.[b]：Isolated yield.[c]：Solvent-free mechanical ball milling.[d]：M.S.=molecular sieves(4 ?).

表2 底物的擴展

3 結論

以取代查爾酮肟酯∶丁炔二酸二甲酯∶醋酸銅(Cu(OAc)2)∶亞硫酸氫鈉(NaHSO3)=1∶1∶1∶1為原料比例，二甲基亞砜(DMSO)作為反應溶劑，在90 ℃下反應3 h，探索發(fā)展出一種新型高效合成多取代吡啶類衍生物的方法.該方法具有反應選擇高、催化劑廉價無毒、條件溫和、無污染等優(yōu)點，為該類化合物的合成開辟了一條新途徑.