王永麗 胡 坤 黃倩倩 張慶美 趙永烈，2△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

偏頭痛是一種周期性發(fā)作的神經(jīng)-血管功能障礙引起的頭痛，以反復(fù)發(fā)作的一側(cè)或兩側(cè)搏動性頭痛為主要表現(xiàn)，該病病程長、間歇性反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈，屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”“頭痛”“偏頭風(fēng)”的范疇［1-2］。 研究顯示超過90%的偏頭痛患者因頭痛發(fā)作出現(xiàn)失能，半數(shù)需要臥床休息，導(dǎo)致工作能力下降且生存質(zhì)量受到影響［3］。世界衛(wèi)生組織（WHO）已將其與癡呆、四肢癱瘓、嚴重精神病等同列為影響人類健康的四大疾?。?］。偏頭痛已成為危害人類健康的主要疾病之一，不僅影響個人社會功能的發(fā)揮，給家庭造成經(jīng)濟負擔(dān)，更降低社會生產(chǎn)力，給社會造成巨大的公共衛(wèi)生負擔(dān)［5］。因此，偏頭痛的防治是目前備受國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的重要課題。

偏頭痛發(fā)作期的治療主要有非特異性藥物和特異性藥物。由于偏頭痛具有反復(fù)發(fā)作的特點，近期一系列的研究表明預(yù)防性治療偏頭痛不僅有助于提高患者的生活質(zhì)量，同時可能降低其他與偏頭痛共患疾病的風(fēng)險。偏頭痛預(yù)防性藥物主要包括：血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、鈣拮抗劑和β受體阻滯劑，其中以西比靈使用最為廣泛。但各類預(yù)防性藥物對于患者的癥狀改善效果有限，并有副作用多等缺點。散偏湯作為防治偏頭痛的代表方劑，出自《辨證錄·頭痛門》，由陳士鐸所創(chuàng)，用于治療郁氣不宣，風(fēng)邪襲于少陽經(jīng)之半邊頭風(fēng)，組成成分有白芍、川芎、郁李仁、柴胡、白芥子、香附、甘草、白芷8味藥，在臨床中取得了十分顯著的療效，但其相較于西藥的有效性和安全性也成為公眾關(guān)注的焦點。本研究對散偏湯加減與西比靈防治偏頭痛的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價和Meta分析，以期為散偏湯防治偏頭痛的療效和安全性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 研究方法

1.1 文獻入選標(biāo)準 納入標(biāo)準：本研究納入散偏湯加減與西比靈防治偏頭痛的隨機對照試驗。納入標(biāo)準：1）試驗對象具有權(quán)威或公認的偏頭痛標(biāo)準診斷，年齡、性別、嚴重程度不限。2）干預(yù)措施：治療組為散偏湯加減，藥物中至少含有6味及以上散偏湯原方藥物，藥量不限；對照組為口服西比靈治療，時間及藥物劑量不限。3）主要結(jié)局指標(biāo)：頭痛緩解程度（如發(fā)作頻率、發(fā)作程度、伴隨癥狀等）、VAS評分、生存質(zhì)量、不良事件；次要結(jié)局指標(biāo)：TCD血流動力學(xué)改變、血清內(nèi)皮素（ET）、血清 5羥色胺（5-HT）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平。要求納入研究中至少報告一項以上所列結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準：1）重復(fù)發(fā)表的文獻；2）文中數(shù)據(jù)顯然違背隨機對照原則，存在修改數(shù)據(jù)的嫌疑；3）題目與內(nèi)容不符，干預(yù)措施（散偏湯組成）異質(zhì)性較大的文獻。

1.2 檢索策略 2位研究者同時獨立對中文數(shù)據(jù)庫按照“頭痛”或“偏頭痛”且“散偏湯”且“RCT”或“隨機對照”作為主題詞進行檢索；對英文數(shù)據(jù)庫按照“migraine”且“Sanpian”且“RCT”作為 keywords進行檢索。文獻檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）；英文數(shù)據(jù)庫包括 PubMed。 檢索截止時間2017年5月31日。

1.3 文獻篩選 2位研究者同時獨立檢索到的所有文獻進行整理篩選，初篩去除不符合要求的文獻；對可能符合的納入標(biāo)準的文獻進行全文下載，通過閱讀全文篩選出最終納入的文獻。第3位研究者進行篩查核對，如有分歧通過3位研究者共同討論決定。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價 2名研究者對最終納入文獻獨立進行資料提取和質(zhì)量評價，再由第3位研究者進行核對，若有分歧時，3位研究者共同協(xié)商解決。質(zhì)量評價按照Risk of Bias（ROB）偏倚風(fēng)險評估工具執(zhí)行［6］，根據(jù)文章內(nèi)容對每個條目的偏倚做出高風(fēng)險、低風(fēng)險、不確定風(fēng)險的評價，以此判斷納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.5 數(shù)據(jù)分析 根據(jù)制作完成的數(shù)據(jù)采集表，將數(shù)據(jù)錄入RevMan5.3軟件中。本研究在進行Meta分析時，如果I2＜25%，說明研究同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；若I2為25%～75%，說明研究具有一定的異質(zhì)性，則使用隨機效應(yīng)模型；如果I2＞75%，說明存在顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則放棄Meta分析，或找出異質(zhì)性來源，如進一步按照亞組分析等方法尋找產(chǎn)生異質(zhì)性的因素。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 根據(jù)上述策略共檢索出文獻658篇，使用NoteExpress軟件排除重復(fù)題錄并根據(jù)文章題目及摘要進行初篩后，需全文下載33篇。通過閱讀全文，排除10篇文獻，包括非隨機對照臨床試驗研究5篇，干預(yù)措施不符3篇，重復(fù)發(fā)表2篇，最終納入23篇文獻［7-29］。

2.2 納入文獻的基本特征 見表1。本研究納入的23項隨機對照試驗中，共包括2133例患者，其中治療組1079例，對照組1054例，平均每組46.4例患者，其中男性814例，女性1319例，納入患者年齡14～89歲，治療組平均年齡39.125歲，對照組平均年齡38.418歲，病程 1 個月至 25 年。納入文獻僅有 6 篇［14-15，17，22，25-26］報道依據(jù)了國際頭痛協(xié)會第2版或第3版頭痛診斷標(biāo)準，其余均使用2002年之前或我國制定的其他偏頭痛標(biāo)準。納入文獻中9篇報道了隨訪時間，2篇未報道基線是否無統(tǒng)計學(xué)差異，23篇均未報告生活質(zhì)量的臨床改善情況。

2.3 質(zhì)量評價 見圖1。納入文獻中僅有8篇描述了隨機方法，6 篇［9-11，18，20，24］均采用隨機數(shù)字表法，2 篇［17，19］按入院順序完成隨機分配。所有研究未提及是否進行隨機隱藏。實施偏倚評價中，23項研究均未設(shè)置安慰劑對照，但考慮客觀結(jié)局指標(biāo)受盲法的影響較小，因此，在客觀結(jié)局指標(biāo)（如血清ET、CGRP、血清5-HT）評價低風(fēng)險，而對于受盲法影響較大的主觀結(jié)局指標(biāo)（如VAS評分、不良反應(yīng)）評價為高風(fēng)險。所有研究中均未提及結(jié)局評價者是否采用盲法，因此，在不完整的數(shù)據(jù)報告中評價為未知風(fēng)險。有1項研究［10］基線可比性良好，納入、排除標(biāo)準明確，結(jié)局指標(biāo)報告詳細，在其他風(fēng)險偏倚中評價為低風(fēng)險，因此，納入23項研究總體的方法學(xué)質(zhì)量較低。

圖1 研究對象質(zhì)量評價

表1 納入文獻的基本特征

2.4 散偏湯加減防治偏頭痛的療效評價 見圖2。本研究最終 22 項研究［7-19，21-29］納入 Meta 分析。 1 篇研究由于未報道有效率，故未進行定量的數(shù)據(jù)綜合。本研究納入22篇文獻，故使用漏斗圖分析如下。

圖2 偏倚分析（漏斗圖）

圖3 頭痛緩解程度分析

2.5 主要結(jié)局指標(biāo) 見圖3。1）頭痛緩解程度：納入研究共8篇報告隨訪時間，其中隨訪時間最長12個月［15］。結(jié)果顯示散偏湯加減防治偏頭痛優(yōu)于西比靈 （MD＝1.21，95%CI［1.16，1.25］，P＜0.0001）。2 項研究［8，10］報道了偏頭痛積分變化情況，綜合考量了頭痛的發(fā)作次數(shù)、頭痛程度、頭痛持續(xù)時間及伴隨癥狀的具體變化情況，結(jié)果顯示散偏湯加減較鹽酸氟桂利嗪膠囊降低偏頭痛積分有顯著療效（MD＝-6.18，95%CI［-6.72，-5，64］，P＜0.00001）。2）生活質(zhì)量：23篇文獻未報道偏頭痛患者生活質(zhì)量改善度。其中2項研究報告［11，13］試驗中未使用止痛藥，2項研究［10，18］報告了具體使用止痛藥情況。申斌等研究顯示治療4周后對照組使用止痛藥次數(shù)平均是（2.12±1.39）次，對照組為（5.12±1.91）次，隨訪4周后對照組使用止痛藥次數(shù)平均是 （2.19±1.43）次，對照組為（5.16±1.95）次；任冬冬研究報告治療組18例使用了布洛芬，共用 67次，平均（3.72±0.75）次，對照組46例使用了布洛芬，共用162次，平均（4.76±0.78）次。1項研究［11］對照組每日規(guī)律口服拜阿司匹林100 mg，其余研究均未報道止痛藥使用情況。3）VAS評分：3 項研究［10，18，20］報告了治療前后 VAS 水平變化。量表滿分10分，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為嚴重疼痛，降低3分以上為頭痛程度的明顯改善。由于臨床和數(shù)據(jù)分析的異質(zhì)性差異較大，各項研究治療前VAS基線不等，治療、隨訪時間不一（1～3 個月），故未進行 Meta 分析。3 項研究［10，19，21］采用散偏湯加減對照西比靈防治偏頭痛，結(jié)果顯示，VAS評分治療組較對照組有降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。1項研究［10］采用加味散偏湯顆粒劑治療偏頭痛肝郁血瘀型對照西比靈治療，結(jié)果治療4周VAS水平治療組明顯優(yōu)于對照組 （MD＝-3.77，95%CI ［-4.38，-3.15］，P＜0.00001），隨訪4周治療組仍優(yōu)于對照組（MD＝-3.95，95%CI［-4，58，-3.31］，P＜0.00001）。 1 項研究［18］采用加味散偏湯治療風(fēng)痰瘀阻型偏頭痛對照西比靈治療，結(jié)果治療1個月后VAS水平治療組優(yōu)于對照組（MD＝-0.93，95%CI［-1.36，-0.33］，P＜ 0.00001）。 1 項研究［20］采用散偏湯預(yù)防性治療偏頭痛寒凝血瘀證對照鹽酸氟桂嗪膠囊治療，3個月后結(jié)果顯示，在VAS水平方面療效為（MD＝-0.86，95%CI［-1.39，-0.33］，P＜0.00001）。4）不良事件：共有10篇文獻報告了治療過程中不良事件以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中3項［15，18-19］報告未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，1 項［13］研究報告出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，有 6 項研究［9-10，13，20，25，29］描述了不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)，包括輕度惡心、脘痞、便秘、腹瀉、腹脹、頭脹、口干、嗜睡、面紅等，血常規(guī)、肝腎功及生化未見明顯改變，以上不良反應(yīng)均未影響治療措施的實施。無研究分析不良事件發(fā)生可能的相關(guān)因素。

2.6 次要結(jié)局指標(biāo) 見圖 4。 1）ET：3 項研究［9，18，29］報告了治療前后ET水平變化。由于臨床和數(shù)據(jù)分析的異質(zhì)性差異較大，各項研究治療前 ET基線不等，治療、故未進行 Meta 分析。2 項研究［18，29］采用散偏湯加減（清熱活血止痛法）治療對照西比靈治療，1項研究［18］結(jié)果顯示，兩組ET水平較治療前明顯下降，治療組下降優(yōu)于對照組（MD＝-6.24，95%CI［-8.85，-3.63］，P＜0.00001）。 另 1項研究［29］結(jié)果顯示，ET 水平較治療前明顯升高，治療組較對照組明顯升高，考慮脫離正常值范圍，不予納入分析。1項研究［9］采用加減散偏湯治療風(fēng)熱上擾、腦脈痹阻證偏頭痛對照鹽酸氟桂利嗪膠囊治療，結(jié)果顯示治療1個月后治療組ET-1降低明顯優(yōu)于對照組（MD＝-17.79，95%CI［-21.90，-13.68］，P＜0.00001）。 2）CGRP：2 項研究［18，29］報告了治療前后CGRP變化情況，結(jié)果顯示，采用加味散偏湯［18］治療風(fēng)痰瘀阻型偏頭痛，治療1個月后CGRP水平均較鹽酸氟桂利嗪膠囊治療改善明顯 （MD＝6，59，95%CI［4.34，8.84］，P＜0.00001），冀緒等［29］使用清熱祛風(fēng)活血止痛法治療偏頭痛，考慮數(shù)值與正常值差異較大，故不進行分析。3）血清5-HT：馮苗等［9］報告了加味散偏湯治療4周后與對照組相比5-HT變化情況，結(jié)果顯示，5-HT 顯著升高（MD＝29.95，95%CI［20.23，33.67］，P＜0.00001）。4）TCD：3 項研究［8，13，22］報告了治療前后MCA水平變化。由于臨床和數(shù)據(jù)分析的異質(zhì)性差異較大，各項研究治療前基線不等，治療、故未進行Meta分析。1項研究［8］采用化瘀散偏湯治療對照西比靈治療，結(jié)果示：MD＝-14.93，95%CI［-19.12，-10，74］，P＜0.00001。1項研究［13］用加減散偏湯治療偏頭痛對比西比靈，結(jié)果顯示：MD＝-18.32，95%CI［-23，-13，64］，P＜0.00001。另1項研究［26］結(jié)果顯示，MCA水平較治療前明顯降低，但由于治療前基線差異，治療組平均值略高于對照組（MD＝1.0，95%CI［-2.14，4.14］，P＜0.00001）。3 項研究［8，13，22］報告了治療前后 PCA 水平變化，結(jié)果顯示散偏湯加減對照西比靈降低大腦后動脈（PCA）的血流速度更具療效（MD＝-10.83，95%CI［-14.09，-7.56］，P＜0.00001）。 2 項研究［8，13］報告了治療前后 ACA 和VA/BA水平變化，結(jié)果顯示散偏湯加減及西比靈均可降低大腦前動脈（ACA）的血流速度，但二者未見顯著差異（MD＝-0.33，95%CI［-0.93，0.26］，P＜0.00001），但可以顯著降低VA/BA，結(jié)果顯示：MD＝-7.67，95%CI［-10.90，-4.44］，P＜0.00001。

圖4 PCA水平變化分析

2.7 GRADE系統(tǒng)推薦分級 基于GRADE系統(tǒng)進行證據(jù)質(zhì)量等級分級的結(jié)果顯示，結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量基本處于“低級”或“極低級”。

3 討 論

本研究納入22項臨床隨機對照試驗進行Meta分析表明，散偏湯加減對改善偏頭痛患者頭痛頻率、頭痛程度、伴隨癥狀、VAS評分，TCD血流動力學(xué)改變、血清ET、血清5-HT、CGRP水平等可能具有一定療效，與西比靈相比具有更高的有效率。本研究仍存在一些不足之處。首先，研究主要發(fā)現(xiàn)根據(jù)ROB質(zhì)量評價標(biāo)準，納入的23篇文獻的研究質(zhì)量偏低，研究樣本量均比較小，治療周期長短不一，隨訪時間普遍較短，可能會影響結(jié)論的可靠性；其次納入文獻均未報告生活質(zhì)量的相關(guān)指標(biāo)，未獲得散偏湯加減對患者生活質(zhì)量改善的療效證據(jù)；此外，納入的23項研究均為國內(nèi)研究者發(fā)表的中文文獻，且大部分文獻報告指標(biāo)均為陽性結(jié)果，因此，研究結(jié)論可能存在發(fā)表偏倚，影響Meta分析的結(jié)論。