劉占超，張鴻飛，常林林，劉亞俊，陳國(guó)杰，崔文雅

中、高危和極高危高血壓容易并發(fā)冠心病(coronary heart disease，CHD)，兩病之間存在獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素的關(guān)系，故共病時(shí)疾病風(fēng)險(xiǎn)增加［1］。CHD與高血壓均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血小板活化及血液黏稠度增加，加重冠狀動(dòng)脈血管病變程度［2］。目前，高血壓合并CHD的臨床治療存在諸多問(wèn)題，如用藥種類繁多、不良反應(yīng)多及停藥后病情易反復(fù)等，且長(zhǎng)期研究表明這類患者的控制率不足70%，尋找一種安全、高效的治療方法或方案具有重要意義［3］。中醫(yī)藥在高血壓與CHD中的治療效果已獲得國(guó)內(nèi)學(xué)者的認(rèn)可，但因客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)不足而使其推廣應(yīng)用受限。本研究對(duì)高血壓合并CHD患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，擬用氨氯地平降壓聯(lián)合滋陰活血方治療，并觀察了血壓、心功能指標(biāo)、血小板微粒(platelet microparticles，PMP)膜蛋白及血管內(nèi)皮功能等相關(guān)指標(biāo)變化，旨在為該病的中西醫(yī)結(jié)合治療及管理提供科學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下:

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2015年5月至2016年4月我院收治的高血壓合并CHD患者110例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)西醫(yī)診斷符合《中國(guó)高血壓防治指南(2010年修訂版)》［4］和《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》［5］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，屬“陰虛陽(yáng)亢”、“瘀血閉阻”型;(2)年齡35～75歲;(3)NYHA心功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí);(4)認(rèn)知功能、語(yǔ)言溝通能力正常;(5)能夠配合臨床治療、檢查和評(píng)估者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重度心功能缺損者，即NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)，或左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)＜40% 者;(2)繼發(fā)性高血壓、極高危高血壓者(SBP≥180mmHg或DBP≥110mmHg);(3)合并心內(nèi)膜炎、心肌炎、心肌病及風(fēng)濕性心臟病等其他心臟疾病者;(4)合并嚴(yán)重腦血管疾病、肝腎功能障礙者;(5)合并嚴(yán)重感染、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者;(6)既往長(zhǎng)期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，AECI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)者;(7)近6個(gè)月內(nèi)具有胸腹部、頭顱大手術(shù)者;(8)妊娠期、計(jì)劃妊娠或哺乳期女性;(9)對(duì)本研究用藥過(guò)敏或過(guò)敏性體質(zhì)者。采取隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組各55例。

1.2 方法:所有患者治療前1周停用所有降壓藥物。兩組均積極預(yù)防腦出血、腦水腫、心肌梗死等并發(fā)癥，密切監(jiān)測(cè)血壓變化。對(duì)照組應(yīng)用苯磺酸氨氯地平片每日早晨口服，初始劑量為5mg/次，每日1次，用藥2周后DBP下降＜10mmHg或血壓≥140/90mmHg則增加劑量至10mg/次，每日1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用滋陰活血方治療?；A(chǔ)方:山萸肉、丹參各15g，當(dāng)歸、川芎、炙龜板、女貞子、知母、枸杞、熟地各12g，生地黃、赤芍藥、黃柏各10g。隨癥加減:口干舌燥者，去熟地;心悸重者，加珍珠母30g及遠(yuǎn)志10g;胸悶胸痛重者，加沉香及延胡索各10g;失眠多夢(mèng)者，加酸棗仁和夜交藤各10g。每日1劑水煎取汁200mL，分為早晚飯后溫服。兩組療程均為8周。

1.3 觀察指標(biāo):

1.3.1 基線資料采集:采集患者的年齡、性別、吸煙史、高血壓及CHD病史、既往用藥史、其他病史等基本臨床信息，并測(cè)量身高和體重，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)= 體重(kg)/身高2(m2)，測(cè)定空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、甘油三酯(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high_density lipoprotein cholesterol，HDL_C)、低密度脂蛋白膽固醇(low_density lipoprotein cholesterol，LDL_C)。

1.3.2 其它指標(biāo)檢查:治療前及治療8周末，測(cè)定靜息坐位血壓，即收縮壓(systolic pressure，SBP)，舒張壓(diastolic pressure，DBP)，連續(xù)測(cè)定3次取平均值;檢查測(cè)定LVEF。測(cè)定血清內(nèi)皮素(ET_1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)水平及外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPC)占外周血單個(gè)核細(xì)胞比例。測(cè)定PMP及其表面血小板激活復(fù)合物1(platelet activation complex 1，PAC_1)、血小板膜糖蛋白 CD62P、血小板膜糖蛋白 Ibα(glycoprotein Ibα，GP Ibα)和白細(xì)胞分化抗原40配體(cluster of differentiation antigen 40 ligand，CD40L)表達(dá)率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn):(1)降壓療效［1］:顯效:DBP降低≥10mmHg且維持至正常狀態(tài)，或降低≥20mmHg;有效:DBP降低≤10mmHg但出于正常范圍內(nèi)，或降低10～20mmHg，或 SBP降低≥30mmHg;無(wú)效:DBP降低幅度＜10mmHg或無(wú)明顯變化。(2)CHD療效［5］:顯效:心電圖大致恢復(fù)正常，心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間縮短＞50%，1周心絞痛發(fā)作次數(shù)減少＞80%;有效:心電圖降低S_T段回升≥0.05mV但尚未正常，T波有所改善，心絞痛發(fā)作時(shí)間縮短20% ～50%，周心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50% ～80%;無(wú)效:心電圖及心絞痛癥狀無(wú)明顯改善甚至加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS 19.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，比較經(jīng)χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料經(jīng)秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較:兩組年齡、性別、病程、BMI、吸煙史、心功能分級(jí)、糖脂指標(biāo)等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組臨床療效比較:觀察組降壓和CHD總有效率顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較［例(%)］

2.3 兩組治療前后血壓及LVEF比較:治療后兩組SBP、DBP均較治療前顯著降低，LVEF較治療前顯著提高(P＜0.05)，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血壓及LVEF比較(±s)

表3 兩組治療前后血壓及LVEF比較(±s)

注:與治療前比較*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較#P＜0.05

DBP(mmHg)組別 SBP(mmHg)LVEF(%)治療前 治療后觀察組(n=55) 178.52±26.14 123.37±12.84*# 102.31±10.49 81.22±8.15*# 44.02±2.47 55.21±5.84*#治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組(n=55) 174.49±23.85 139.76±15.84* 101.43±9.76 92.85±9.14* 45.17±2.56 50.71±5.32*

2.4 兩組治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)比較:治療后兩組NO水平均顯著升高，ET_1水平顯著降低(P＜0.05)，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)及NT_proBNP比較(±s)

表4 兩組治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)及NT_proBNP比較(±s)

注:與治療前比較*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較#P＜0.05

ET_1(ng/L)組別 NO(μmol/L)治療前 治療后觀察組(n=55) 45.32±3.14 70.23±6.65*# 92.32±9.85 62.25±10.34*#治療前 治療后對(duì)照組(n=55) 44.21±3.25 63.17±7.21* 90.05±9.24 70.36±11.21*

2.5 兩組治療前后PMP及其表面膜蛋白比較:治療后兩組均較治療前顯著降低(P＜0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后PMP及其表面膜蛋白比較(±s)

表5 兩組治療前后PMP及其表面膜蛋白比較(±s)

注:與治療前比較*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較#P＜0.05

組別 時(shí)間 PMP(μL) CD62p(%) GPIbα(%) PAC_1(%) CD40L(%)觀察組(n=55) 治療前 265.41±30.29 42.86±6.15 13.85±3.02 7.22±1.34 17.16±2.85治療后 122.84±12.25*# 26.89±4.43*# 6.84±1.41*# 2.01±1.23*# 6.42±1.13*#對(duì)照組(n=55) 治療前 261.49±28.85 40.19±6.02 13.46±3.13 7.05±1.27 16.85±2.91治療后 171.23±15.84* 31.18±5.24* 10.50±2.41* 3.21±1.25* 8.92±1.44*

3 討論

CHD屬于中醫(yī)“真心痛”、“胸痹”等范疇，陰虛、血瘀是該病發(fā)生及發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，陰虛與血瘀夾雜為患，治療當(dāng)注重活血、滋陰之法，滋養(yǎng)肝腎之陰可扶正，活血化瘀可通痹祛邪［7］。高血壓涉及中醫(yī)“頭痛”、“眩暈”、“中風(fēng)”等概念，多因木少滋榮、肝腎陰虧所致，素有胸痹“隱形殺手”之稱［8］。兩病均與心、肝、腎諸臟關(guān)系密切，屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之癥，陰陽(yáng)氣血虧虛為本虛，瘀血、氣滯、寒凝、痰濁為標(biāo)實(shí)，其中，氣虛血瘀是其病機(jī)的關(guān)鍵，通過(guò)合理的用藥配伍可獲得“異病同治”的效果。

鈣離子拮抗劑氨氯地平是常用降壓藥物，其可通過(guò)抑制平滑肌痙攣、抗氧化應(yīng)激、擴(kuò)張外周血管和保護(hù)血管內(nèi)皮損傷等途徑而降血壓，但其對(duì)患者常伴發(fā)的糖脂代謝紊亂、微炎癥狀態(tài)等影響不明顯，常需配合其他藥物治療［9］。本研究從方劑學(xué)的角度，以“活血化瘀、滋陰補(bǔ)虛”為原則擬用方劑治療。方以山萸肉、女貞子為君藥。山萸肉性微溫，味酸澀，入肝、腎經(jīng)，性微溫而不燥，滋而不膩，補(bǔ)澀兼?zhèn)?，有補(bǔ)益肝腎、補(bǔ)虛固脫、滋陰斂汗之功;女貞子性平味甘，入肝、肺、腎經(jīng)，有養(yǎng)陰益腎、補(bǔ)氣舒肝、涼血益血之功，滋陰而不燥烈，二者合用可滋補(bǔ)肝腎之陰，且可清熱涼血，可杜瘀之源。臣以丹參、川芎、赤芍、當(dāng)歸、龜板均入心、肝經(jīng)，有通脈化瘀、活血養(yǎng)血、補(bǔ)血益氣、除煩安神、行氣開(kāi)郁之功，既擅化瘀，又可行氣，可治胸痹胸痛、心煩不眠之癥。以枸杞、熟地、生地黃、黃柏、知母為佐，枸杞、熟地、生地黃均歸肝腎經(jīng)，有補(bǔ)肝益腎、補(bǔ)虛固脫之功效，可滋補(bǔ)肝腎之陰，且枸杞還可補(bǔ)血安神，女貞子涼血益血，可增強(qiáng)全方活血補(bǔ)血之功;黃柏有滋陰降火、清熱燥濕之功，知母清熱瀉火、滋陰潤(rùn)燥，兩藥相須為用，配伍共奏滋陰泄火之功。方中雖未選擇常用的健脾化濕或宣肺化痰之品，但卻在活血化瘀、滋陰補(bǔ)虛之品中多選擇有“降脂”功效的藥物，可化無(wú)形之痰?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究亦證實(shí)，山萸肉、女貞子、熟地、生地黃、知母、當(dāng)歸、赤芍、丹參等均具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、降血脂、降血糖、降血壓及強(qiáng)心等作用［10，11］。諸藥配伍共奏活血化瘀、滋陰益氣、養(yǎng)心安神之功，突出以養(yǎng)陰為主，并注重活血化瘀、行血益氣，可達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。研究結(jié)果顯示，觀察組降壓和抗CHD總有效率均較對(duì)照組明顯提高，SBP和DBP均較對(duì)照組顯著降低，且LVEF較治療前及對(duì)照組顯著降低。證實(shí)氨氯地平降壓基礎(chǔ)上應(yīng)用滋陰活血方治療可提高治療效果，進(jìn)一步控制血壓，保護(hù)心功能，這也是改善臨床預(yù)后的關(guān)鍵。

司外揣內(nèi)是中醫(yī)療法的主要特色之一，臨床癥狀及體征的改善對(duì)中醫(yī)療效評(píng)價(jià)雖有一定的參考價(jià)值，但由內(nèi)及外的過(guò)程相對(duì)滯后且主觀性強(qiáng)，這也是中醫(yī)藥療法推廣應(yīng)用受限的主要原因，利用微觀指標(biāo)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療效果非常必要。血管內(nèi)皮損傷在高血壓、CHD的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，同時(shí)也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。NO與ET_1是一對(duì)舒/縮血管因子，兩者具有拮抗作用，能夠與受體結(jié)合而刺激血管平滑肌舒張或收縮，兩者在維持血管正常舒縮功能中具有重要作用［12］。長(zhǎng)期高血壓和CHD可導(dǎo)致NO/ET_1平衡紊亂，表現(xiàn)為內(nèi)皮功能受損，并可誘發(fā)或加重凝血機(jī)制紊亂，呈現(xiàn)血液高凝狀態(tài)［13］。蛋白質(zhì)組學(xué)研究顯示，血小板活化過(guò)程中其表面功能蛋白增多可能是CHD發(fā)生及發(fā)展的重要物質(zhì)基礎(chǔ)［14］。在CHD患者中，CD62p陽(yáng)性PMP可縮短凝血時(shí)間，并可激活血小板而加速血栓生成;PAC_1則可與纖維蛋白原相結(jié)合而充當(dāng)聚集紐帶，促進(jìn)血小板活化、聚集;CD40L也可促進(jìn)血小板與白細(xì)胞聚合物的產(chǎn)生，加速白細(xì)胞聚集;CD40L通過(guò)與受體結(jié)合亦可導(dǎo)致血小板激活，并可加速 CD62p的生成［15，16］。本研究中，兩組患者治療前血清ET_1、PMP及其表面膜蛋白(CD62p、GPIbα、PAC_1、CD40L)均處于明顯高表達(dá)，而NO水平較低，經(jīng)相應(yīng)治療后，兩組均有明顯改善，而觀察組的ET_1、PMP及其表面膜蛋白顯著低于對(duì)照組，NO水平顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)。說(shuō)明高血壓合并CHD可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂和PMP及其表面膜蛋白表達(dá)亢進(jìn)，積極治療有助于血管內(nèi)皮功能及PMP功能的恢復(fù)，而加用滋陰活血方的效果更為明顯。胡元會(huì)等［17］研究亦表明，CHD患者的PMP及其表面蛋白水平明顯高表達(dá)，尤其是在血瘀證患者中這種高表達(dá)更為突出，這也側(cè)證了本研究結(jié)論。

綜上所述，氨氯地平聯(lián)合滋陰活血方能夠保護(hù)高血壓合并CHD患者的血管內(nèi)皮功能，抑制PMP及其表面膜蛋白功能，從而抑制其黏附、聚集和炎癥效應(yīng)，最終提高治療效果，較于單純使用西藥治療更具優(yōu)勢(shì)。