鄒金林，王紅娜，方 波，陳國雄

多數(shù)心血管疾病，包括冠心病、高血壓性心臟病及瓣膜病等引起的心室充盈及射血功能下降最終都可引起心力衰竭，是各類心臟病患者的主要死因。心房顫動(AF)作為臨床最常見的心律失常類型，可分為陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動。以AF為代表的心律失常是心力衰竭的重要誘發(fā)因素，合并快速心室率的心力衰竭更加容易引起心功能的進(jìn)一步惡化［1，2］。對于未能成功轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的心力衰竭患者而言，控制心室率對其預(yù)后具有極為重要的臨床意義。伊伐布雷定是一種竇房結(jié)If電流(funny current，If)的選擇性抑制劑，可以降低心率，減少心臟做功［3］，且與β受體抑制劑等降低心率藥物不同，其呼吸道和心肌收縮力無明顯不良影響。自2012年來，伊伐布雷定已成為歐洲心力衰竭的推薦藥物［4］，然而對于AF患者而言，該藥物作用尚不完全明確。本研究為改善慢性心力衰竭合并持續(xù)性AF患者臨床療效，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定治療心力衰竭患者的效果及安全性，報道如下:

1 資料和方法

1.1 臨床資料:選擇我院2015年3月至2016年3月我科收治住院治療的心力衰竭合并持續(xù)性AF患者44例。診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會《慢性心力衰竭診斷治療》中診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)病史及動態(tài)心電圖檢查證實，24小時平均心室率＞90次/分，AF病史3個月～4年。心力衰竭依據(jù)NYHA分組為Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)左心房內(nèi)徑(left atrial diameter，LAD)≥50mm;(2)甲狀腺功能亢進(jìn)癥;(3)電解質(zhì)代謝紊亂;(4)嚴(yán)重肝腎功能不全;(5)肺部疾病。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)經(jīng)患者或家屬簽署知情同意書。所有患者隨機(jī)數(shù)字生成法分為常規(guī)治療組及伊伐布雷定組。常規(guī)治療組22例中男14例，女8例，年齡54～75歲，平均(64.22±6.14)歲。伊伐布雷定組22例男15例，女7例，年齡55～75歲，平均(65.15±5.91)歲，兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者治療前的一般臨床資料

1.2 方法:所有病例均予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括禁止劇烈活動、低鹽低脂飲食、控制感染，并予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、利尿劑、強(qiáng)心劑、華法林等藥物。伊伐布雷定組在常規(guī)治療組治療方案上加用伊伐布雷定(法國施維雅生產(chǎn)，批號25312)。伊伐布雷定維持服用劑量為5mg，每日2次。治療前、治療1個月后、3個月后、12個月時，觀察及隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪:腦鈉肽(BNP)、C反應(yīng)蛋白(CRP)，動態(tài)心電圖、超聲心動圖。出院后第1個月及第12個月門診隨訪1次，復(fù)查CRP、BNP、動態(tài)心動圖、超聲心動圖。比較兩組患者治療前、治療后第1個月、第12個月靜脈血CRP、BNP水平變化及超聲心動圖左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)變化，觀察隨訪期間腦卒中及死亡率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理:采用PASW18.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)整理和分析，兩組間率的比較采用χ2檢驗，計量資料用(±s)表示，比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心率控制水平比較:第1個月及12個月隨訪動態(tài)心電圖示，伊伐布雷定組患者24小時平均心率下降較常規(guī)治療組更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，最慢心率及最快心率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 兩組患者治療前后心率控制情況比較(±s)

表2 兩組患者治療前后心率控制情況比較(±s)

注:與常規(guī)治療組比較*P＜0.01

組別 治療前 出院后1個月 出院后12 67.90±13.23 65.87±14.43 59.21±12.43常規(guī)治療組 24小時平均心率 103.53±19.38 101.40±16.21 82.52±15.49最快心率 174.74±32.85 163.58±23.84 142.19±33.25最慢心率 68.32±12.54 64.23±9.43 54.68±12.43伊伐布雷定組 24小時平均心率 101.87±20.28 87.71±16.01* 73.70±12.94*最快心率個月最慢心率173.19±31.03 161.46±25.93 131.22±36.56

2.2 相關(guān)療效指標(biāo)比較:治療出院后12個月，兩組患者CRP、LVEF、BNP的水平均有改善，伊伐布雷定組CRP指標(biāo)下降較常規(guī)治療組明顯，LVEF改善更為明顯，伊伐布雷定組BNP下降較常規(guī)治療組更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 兩組患者的治療前后炎癥、BNP、LVEF比較(±s)

表3 兩組患者的治療前后炎癥、BNP、LVEF比較(±s)

注:與常規(guī)治療組比較*P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別 CRP(mg/ml) LVEF(%) BNP(ng/L)常規(guī)治療組 治療前5.76±0.72 44.76±0.72 310.21±36.71(n=22) 治療后1個月 3.80±0.56 46.53±3.24 136.73±31.56治療后12個月 3.66±0.37 50.71±4.07 101.56±19.24伊伐布雷定組 治療前 5.56±0.69 45.56±0.75 314.42±37.66(n=22) 治療后1個月 3.54±0.49* 50.34±0.67 100.53±27.56*治療后12個月 2.53±0.24＊＊ 57.57±0.92＊＊ 65.35±16.67＊＊

2.3 預(yù)后不良反應(yīng)比較:治療12個月后，常規(guī)治療組死亡1例，伊伐布雷定組未出現(xiàn)死亡;常規(guī)治療組再入院6例，均因心力衰竭合并快速心室率入院，伊伐布雷定組因心室控制不理想再入院2例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。常規(guī)治療組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，伊伐布雷定組不良反應(yīng)1例，為視覺異常，未出現(xiàn)不能耐受低血壓。

3 討論

慢性心力衰竭的基礎(chǔ)病變?yōu)樾募p傷、心室重構(gòu)、心功能減退，進(jìn)而導(dǎo)致心臟收縮及舒張功能障礙。大量流行病學(xué)研究和臨床試驗表明，心率是心血管死亡率的獨立預(yù)測因子，控制靜息心率是防治心血管疾病的重要手段。對于心力衰竭患者，β受體阻滯劑的作用與其降低心率，同時降低心肌氧耗相關(guān)。但由于β受體阻滯劑的存在負(fù)性肌力作用及氣管作用，其應(yīng)用存在一定限制［5］。此外，我國心力衰竭數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)接受β受體阻斷藥治療患者的心率仍較高，而出院后平時服用β受體阻斷藥的心力衰竭患者僅為50.6%［6］。近年來人們對竇房結(jié)細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，在HCN的亞型中，HCN4亞型在竇房結(jié)細(xì)胞中高表達(dá)，伊伐布雷定通過對竇房結(jié)細(xì)胞的HCN4產(chǎn)生降心率作用，而對心房、心室傳導(dǎo)無明顯影響，對心肌的收縮性或心室復(fù)極化未見明顯影響［7］，一定程度上彌補(bǔ)了β受體阻滯劑的缺點，理論可為心力衰竭患者更多獲益。國內(nèi)外研究報道，伊伐布雷定可逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者的心臟重構(gòu)，降低各種心力衰竭致死率及再住院率，明顯改善患者預(yù)后［4，8］。

目前伊伐布雷定主要用于竇性心動過速的慢性心力衰竭患者中，對于伊伐布雷定在AF患者中的應(yīng)用尚無定論。一則伊伐布雷定與新出現(xiàn)AF風(fēng)險的薈萃分析顯示，11個研究中21571名受試者中，伊伐布雷定治療的患者，AF出現(xiàn)概率大約增加15%，其風(fēng)險大大超過既往報道［9］。Verrier等［10］的研究顯示，應(yīng)用臨床安全劑量的伊伐布雷定能在不降低動脈壓的同時，延長A_H間期，降低豬及鼠的AF模型心室率。因此本研究選擇將伊伐布雷定用于慢性心力衰竭合并持續(xù)性AF患者，在研究過程中已排除新發(fā)AF，并已行復(fù)律治療失敗的患者，進(jìn)一步保證伊伐布雷定用藥安全性。

本研究顯示，慢性心力衰竭伴持續(xù)性AF患者中，在采取常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定可顯著改善心室控制率，改善患者LVEF、BNP等指標(biāo)，并降低心力衰竭合并AF患者血清CRP，但也可能與心力衰竭癥狀改善有關(guān)。研究過程中，再住院率及死亡率無明顯變化，生活質(zhì)量有所改善。本研究中伊伐布雷定顯示出較好的耐受性，未出現(xiàn)心動過緩及心臟驟停，僅1例出現(xiàn)眼內(nèi)閃光現(xiàn)象，都在治療過程中消失。

本研究病例數(shù)較少，且研究時間相對較短，伊伐布雷定是否存在其他有益的機(jī)制，除冠心病和心力衰竭以外是否存在其它心血管疾病臨床價值，長期應(yīng)用的安全性，尚需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究和臨床實驗的支持。