許瓊冠，李 強(qiáng)，徐鵬翔，付宙鋒

顱腦損傷是由于車禍、暴力擊打等直接或間接外力作用于頭部引起的顱腦組織損傷，傷后昏迷時(shí)間超過(guò)6 h或再次昏迷者為重型顱腦損傷[1]。目前手術(shù)是挽救重癥顱腦損傷患者生命，降低病死率的首選治療方式[2]。但研究表明[3-5]，重癥顱腦損傷患者極易在手術(shù)后并發(fā)創(chuàng)傷性癲癇，而晚期創(chuàng)傷性癲癇預(yù)后極差，更甚者可危及生命。因而圍手術(shù)期對(duì)重癥顱腦損傷患者應(yīng)用抗癲癇藥物，對(duì)于改善患者預(yù)后，促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)極為重要。拉莫三嗪是應(yīng)用較多的抗癲癇藥物，其作用效果較廣，療效良好，但國(guó)內(nèi)少見(jiàn)關(guān)于拉莫三嗪對(duì)重癥顱腦損傷患者的應(yīng)用效果。因此，本研究通過(guò)在手術(shù)前開(kāi)始對(duì)500例重癥顱腦損傷患者分別應(yīng)用丙戊酸鈉或拉莫三嗪，以比較圍手術(shù)期口服二者的臨床應(yīng)用效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析本院2014年1月～2016年8月收治的500例接受標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣開(kāi)顱減壓手術(shù)的重癥顱腦外傷患者的資料。于2014年1月～2015年5月入院的250例作為丙戊酸鈉組，男135 例，女 115 例，平均年齡（45.8±9.8）歲，格拉斯哥昏迷評(píng)分為（10.5±2.4）分；致傷原因：車禍傷 122例，暴力擊打81例，高處墜落47例；臨床診斷：顱內(nèi)出血81例，例蛛網(wǎng)膜下腔出血64例，硬膜下血腫41例，硬膜外血腫29例，開(kāi)放性顱腦損傷23例，彌漫性軸索損傷12例。以2015年6月～2016年8月入院的250例作為拉莫三嗪組，男133例，女117 例，平均年齡（45.3±10.1）歲，格拉斯哥昏迷評(píng)分為（10.4±2.4）分；致傷原因：車禍傷 128 例，暴力擊打70例，高處墜落52例；臨床診斷：顱內(nèi)出血87例，硬膜下血腫41例，硬膜外血腫23例，蛛網(wǎng)膜下腔出血58例，開(kāi)放性顱腦損傷23例，彌漫性軸索損傷18例。兩組的性別、損傷原因、格拉斯評(píng)分等資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）重癥顱腦損傷診斷明確，影像結(jié)果顯示局灶性皮質(zhì)出血；（2）腦電圖異常。

1.2 治療方法 所有患者均行標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣開(kāi)顱減壓手術(shù)治療。手術(shù)前，根據(jù)分組不同給予相應(yīng)藥物治療，意識(shí)昏迷者采用鼻飼給藥。拉莫三嗪組口服拉莫三嗪（GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A公司，批準(zhǔn)文號(hào) H20160513），初始日劑量為 25 mg，3次/d，持續(xù)1 w；此后每周按25 mg遞增，維持最大劑量100 mg/d。對(duì)照組口服丙戊酸鈉（湖南三金公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20050596），5 mg/kg，1 次/d。 兩組均連續(xù)給藥1個(gè)月，期間定期復(fù)查電解質(zhì)、肝腎功能、三大常規(guī)及腦電圖等檢查。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）認(rèn)知功能：選用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)測(cè)定量表（MMSE）來(lái)評(píng)估患者的認(rèn)知功能，總分為30分，分?jǐn)?shù)與認(rèn)知功能成正比；（2）創(chuàng)傷性癲癇：早期癲癇（外傷后1 w內(nèi)的癲癇）和晚期癲癇（外傷1 w后的癲癇）；（3）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)治療期間患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料組間比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能變化 術(shù)前兩組MMSE量表評(píng)分比較無(wú)顯著性差異（P＞ 0.05）；治療后 30～120 d，兩組的MMSE量表評(píng)分均明顯升高，且拉莫三嗪組均高于丙戊酸鈉組（P＜0.01，表1）。

2.2 創(chuàng)傷性癲癇發(fā)生率比較 兩組早期癲癇的發(fā)生率比較無(wú)明顯差異（P＞0.05），但拉莫三嗪組晚期癲癇的發(fā)生率低于丙戊酸鈉組（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 兩組術(shù)后創(chuàng)傷性癲癇發(fā)生率比較［n(%)］

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 丙戊酸鈉組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于拉莫三嗪組（P＜0.01，表3）。

3 討論

重癥顱腦損傷是目前臨床上常見(jiàn)的危重癥。緊急搶救、糾正休克、清創(chuàng)、抗感染及手術(shù)是基本治療原則[6]，而手術(shù)作為目前最常用的的治療方法，能有效挽救患者生命，改善患者術(shù)后的神經(jīng)功能，提高生活質(zhì)量。但創(chuàng)傷性癲癇作為術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，對(duì)患者的認(rèn)知功能的康復(fù)及預(yù)后均有嚴(yán)重不良影響[7]。

表1 兩組治療前后MMSE量表評(píng)分比較(分)

表3 兩組不良反應(yīng)比較(例)

癲癇是由于大腦皮層過(guò)度放電造成突發(fā)性與反復(fù)性的精神、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)功能、植物神經(jīng)功能障礙。根據(jù)發(fā)病誘因的差異，大致可分為原發(fā)性癲癇和繼發(fā)性癲癇兩大類。其中繼發(fā)性癲癇多由顱腦外傷等引起[8]。Avirup Chowdhury等[9]研究表明，創(chuàng)傷性癲癇會(huì)加劇重癥顱腦損傷患者的腦組織水腫，甚者會(huì)引起腦部出血，嚴(yán)重?fù)p害患者的腦部功能，對(duì)患者的生命造成嚴(yán)重威脅。有研究表明，早期應(yīng)用抗癲癇藥物，有利于降低早期創(chuàng)傷性癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，從實(shí)施手術(shù)前開(kāi)始應(yīng)用抗癲癇藥物，是改善重癥顱腦損傷患者預(yù)后和術(shù)后認(rèn)知功能的重要手段。

目前臨床上常用的抗癲癇藥物為苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪、卡馬西平、丙戊酸鈉等，其抗癲癇的作用機(jī)理為影響中樞神經(jīng)元，以盡可能控制機(jī)體神經(jīng)元的病理性過(guò)度放電，或者是提高正常腦組織的興奮閾，來(lái)減弱病灶興奮的擴(kuò)散，減少癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。其中拉莫三嗪具有半衰期長(zhǎng)、生物利用度高，毒副作用少，肝腎危害低等優(yōu)點(diǎn)[12]。而丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥物，具有吸收率高、血腦屏障透過(guò)率高的優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床上常用的一線抗癲癇藥物[13]。Xiaoguang Du等[14]研究表明，分別對(duì)重癥顱腦損傷患者應(yīng)用拉莫三嗪或丙戊酸鈉，能明顯改善患者的神經(jīng)功能，促進(jìn)認(rèn)知功能的恢復(fù)，與本研究結(jié)果基本相同，說(shuō)明二者均有促進(jìn)患者腦部神經(jīng)功能康復(fù)的療效。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后30～120 d，拉莫三嗪組的MMSE量表評(píng)分均高于丙戊酸鈉組（P＜0.01），說(shuō)明拉莫三嗪保護(hù)神經(jīng)功能的作用優(yōu)于丙戊酸鈉。其作用機(jī)制主要為，拉莫三嗪可抑制GS2KP的釋放[15]，減少神經(jīng)元細(xì)胞的損傷及凋亡。同時(shí)本研究結(jié)果還表明，兩組早期癲癇的發(fā)病率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但拉莫三嗪組晚期癲癇的發(fā)病率明顯低于丙戊酸鈉組（P＜0.01），說(shuō)明拉莫三嗪能明顯降低重癥顱腦損傷患者晚期癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析原因，這是由于丙戊酸鈉是一種抗葉酸藥，其主要通過(guò)抑制丁醛酸脫氫酶和r氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶，促進(jìn)腦中抑制性遞質(zhì)含量的增加，以提高突觸后r氨基丁酸通道的親和力，從而使神經(jīng)遞質(zhì)的興奮性降低，實(shí)現(xiàn)抗癲癇的作用。而拉莫三嗪作為一種具有雙重藥效作用的鈉離子高通道阻滯劑，屬于苯三嗪類衍生物，其一方面通過(guò)對(duì)鈉通道及過(guò)度放電的神經(jīng)元進(jìn)行去極化來(lái)阻止癲癇持續(xù)發(fā)作，另一方面又通過(guò)抑制興奮性遞質(zhì)的釋放（如病理性谷氨酸）和鈣離子通道來(lái)達(dá)到預(yù)防癲癇的目的，有利于減少神經(jīng)元異常放電，達(dá)到抗癲癇的作用，更有利于神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)[17]。此外，本研究結(jié)果顯示，丙戊酸鈉組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于拉莫三嗪組，說(shuō)明拉莫三嗪的安全性更高。

綜上所述，相比于丙戊酸鈉，重癥顱腦外傷患者從手術(shù)前開(kāi)始口服拉莫三嗪，能明顯促進(jìn)患者術(shù)后認(rèn)知功能的恢復(fù)，降低創(chuàng)傷性癲癇的發(fā)生率，且安全性高，值得在臨床進(jìn)一步推廣。