， ， ，

冠心病是脂質(zhì)異常代謝形成狀如粥樣的白色斑塊狀脂質(zhì)堆積，導致血管腔狹窄甚至阻塞，造成心肌缺血、缺氧甚至壞死，引發(fā)心絞痛，屬中醫(yī)“胸痹”[1]范疇。治療冠心病心絞痛方面，血栓心脈寧是基于“血脈雙治”理論的典型代表方劑，具有益氣活血，解毒化瘀，血脈同治，瘀毒并清等功效，對氣虛血瘀所致的“胸痹”有一定療效。本研究觀察血栓心脈寧臨床治療氣虛血瘀型心絞痛有效性和安全性的Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇標準 納入標準[2]：納入年限為1997年1月—2017年12月；試驗類型為隨機對照試驗(RCT)；研究樣本量>30例；診斷標準：西醫(yī)診斷標準符合世界衛(wèi)生組織(WHO)臨床病名標準化專題組及國際心臟病學會和協(xié)會(ISFC)的《缺血性心臟病診斷的命名及標準》，中醫(yī)診斷(胸痹)及辨證分型[3-4](氣虛血瘀型)符合《冠心病中醫(yī)辨證標準》；干預措施：對照組為常規(guī)西藥治療，治療組加服血栓心脈寧；評價指標：符合《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》，顯效：癥狀消失或基本消失，同等勞累程度之下未引起心絞痛發(fā)作或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少>80%，無期前收縮發(fā)生，硝酸甘油消耗量減少>80%；靜息狀態(tài)下心電圖可恢復正?；虼笾抡Ｋ剑碾妶D運動試驗(包括雙倍二階梯、活動平板及蹬車試驗)，由陽性轉(zhuǎn)為陰性；有效：癥狀較前緩解，心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度及疼痛持續(xù)時間較前明顯減少或硝酸甘油消耗量減少50%～80%，期前收縮減少；靜息狀態(tài)下，心電圖ST段回升達0.05 mV，未達到正常水平，主要導聯(lián)表現(xiàn)為倒置，T波變淺>25%或T波形態(tài)由平坦轉(zhuǎn)變?yōu)橹绷?，房室傳導或室?nèi)傳導阻滯；無效：所有癥狀、體征無明顯的緩解、期前收縮亦無顯著減少，心絞痛發(fā)生次數(shù)或硝酸甘油消耗量未達50%，心電圖亦無顯著改善；加重：所有癥狀、體征加重、期前收縮增多，心絞痛發(fā)作次數(shù)較前增加及每次持續(xù)時間較前延長，硝酸甘油消耗量較前有所增加，ST段較治療前下降需超過0.05 mV，主要導聯(lián)形態(tài)表現(xiàn)為倒置，T波加深>25%或T波由直立形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槠教?，平坦形態(tài)的T波轉(zhuǎn)變?yōu)榈怪茫霈F(xiàn)異位心率，房室傳導或室內(nèi)傳導阻滯。排除標準：基礎(chǔ)研究；綜述、Meta分析、明顯重疊文獻；樣本含量<30例或所用數(shù)據(jù)有明顯重疊的文獻，重復發(fā)表的文獻；采用自身前后對照；報道信息過少或無法利用的文獻。

1.2 檢索策略 根據(jù)評價所需和各資料庫特征，應用主題詞聯(lián)合自由詞方法，應用萬方、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、PubMed、Medline等；檢索時間1997年1月—2017年12月；中文檢索關(guān)鍵詞為：“冠心病”“心絞痛”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“冠心病心絞痛”“血栓心脈寧”；英文檢索關(guān)鍵詞：“coronary artery disease”“angina”“Xueshuanxinmaining”“Xueshuanxinmaining table”。文獻共7篇[5-11]相關(guān)臨床文獻，并注明排除原因。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價 為提高所納文獻同質(zhì)性，降低異質(zhì)性及潛在的發(fā)表偏倚性，根據(jù)以上納排標準進行數(shù)據(jù)提取，制作Excel表格提取發(fā)表年份、所納病例數(shù)、陽性數(shù)量、辨病、辨證及采取的具體治療措施、所用對照方法、療程及主要結(jié)局指標等納入文獻基本信息及數(shù)據(jù)。

運用Cochrane手冊介紹的Jadad評分，從隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出4部分，對所納入研究質(zhì)量進行評分。得分1分～3分屬于低質(zhì)量文獻，4分～7分屬于高質(zhì)量文獻。所納入文獻均只提及隨機卻未具體描述隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出，評分普遍不高，均為1分，均屬于低質(zhì)量文獻。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用RevMan 5.3進行分析，對心絞痛改善率及心電圖療效率進行二分類變量的研究；將效應指標定為比值比(odds ratio，OR)，計算95%置信區(qū)間(95%CI)，異質(zhì)性用Q統(tǒng)計量和I2檢驗衡量，Q統(tǒng)計量主要看所得P值，若P>0.1表示無異質(zhì)性，P≤0.1表示存在異質(zhì)性；若I2≤25%表示無異質(zhì)性；若25%

2 結(jié) 果

2.1 納入特征與方法學質(zhì)量 根據(jù)檢索文獻的題目，初步篩出55篇血栓心脈寧相關(guān)的臨床研究文獻，之后仔細閱讀摘要部分，排除1篇關(guān)于腦血栓、1篇關(guān)于腦梗死的臨床研究，血栓心脈寧治療腦梗死及心絞痛系統(tǒng)評價各1篇，7篇[12-18]介紹血栓心脈寧的不良反應，6篇動物實驗研究，共獲38篇臨床研究；細讀全篇，查看試驗設(shè)計、樣本量、所選診斷標準、所用干預措施、療效評價標準等是否符合要求，排除自身前后對照研究9篇，樣本量、診斷標準、干預措施或療效評價標準不符合要求的研究22篇，剩7篇相關(guān)臨床研究，不符合條件予以排除并注明排除原因。所納入病人共860例(治療組與對照組分別428例和432例)。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。對照組給予常規(guī)西藥治療，治療組加服血栓心脈寧治療。

常規(guī)治療藥物為抗心肌缺血藥物，如：硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑類；抗凝血藥物，如低分子肝素；抗血小板聚集藥物，如氯吡格雷、阿司匹林；降血脂藥物，如他汀類、貝特類等。全部研究均只提隨機二字驗，卻均未對隨機序列產(chǎn)生的方法，隨機化隱藏的方法，盲法情況，退出和脫落的數(shù)目及理由等具體情況進行描述。其中大部分文獻均報道病人的患病情況、性別、年齡、所采用的治療方法、療程及結(jié)局療效及相應的診斷標準和療效評價標準。詳見圖1、表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

2.2 心絞痛改善率 血栓心脈寧臨床單用或與常規(guī)西藥聯(lián)用，所納入文獻均有報道。異質(zhì)性檢驗：χ2=8.34，df=6(P=0.21)，P>0.1；I2=28%，>0.25%，說明異質(zhì)性較小，適用于固定效應模型。心絞痛改善率與對照組比較：OR=2.60，95% CI[1.82，3.73]，合并假設(shè)檢驗Z=5.22，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義，提示治療組心絞痛改善情況較對照組明顯更佳。詳見圖2。

圖2 兩組心絞痛改善率比較的Meta分析

2.3 心電圖療效率 單用或與常規(guī)西藥聯(lián)用，有4篇文獻對心電圖療效率進行觀察和報道，其異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=3.65，df=3(P=0.30)；I2=18%。P>0.1，I2<25%，提示不存在異質(zhì)性，適用于固定效應模型。治療組心電圖療效率與對照組比較，OR=1.98，95%CI[1.26，3.09]，合并假設(shè)檢驗Z=2.98，P=0.003，差異有統(tǒng)計學意義，提示治療組心電圖療效率優(yōu)于對照組。詳見圖3。

圖3 兩組心電圖療效率比較的Meta分析

2.4 敏感性分析 本研究所納入文獻質(zhì)量Jadad評分均為1分，且敏感性分析I2<50%，故均采用固定效應模型進行分析。心絞痛改善率的Meta分析I2=28%(>25%)，表示有較低異質(zhì)性存在，考慮進行敏感性分析，故采用逐篇排除方法，分別對I2、OR值所占權(quán)重比較后，找出異質(zhì)性來源，將影響異質(zhì)性2篇文章[6，8]剔除，對其余文獻進行分析，合并OR結(jié)果如下：OR=3.93，95%CI[2.43，6.35]，合并假設(shè)檢驗Z=5.59，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義，與原結(jié)果一致，有較好的可靠性。詳見圖4。

圖4 敏感性分析森林圖

2.5 安全性評價7篇[12-18]文獻對病人服用血栓心脈寧后出現(xiàn)的不良反應進行觀察和報道，主要不良反應有頭暈、胸悶、心悸、瘙癢皮疹等不適，惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道不適。這些不良反應最短出現(xiàn)在服藥后10h左右，最長出現(xiàn)在服藥后7周左右，但均未影響繼續(xù)用藥。

2.6 發(fā)表偏倚性 采用定性定量漏斗圖對偏倚情況進行報告，縱坐標為OR的對數(shù)值標準誤SE，橫坐標為OR值，結(jié)果分布不對稱，表示本次評價所納入文獻存在發(fā)表偏倚。詳見圖5。

圖5 心絞痛改善情況漏斗圖

3 討 論

預防急性心肌梗死的發(fā)生是治療心絞痛的首要目的，次要目標是減少心絞痛發(fā)作頻次和減輕心肌缺血癥狀。臨床治療除了應用三抗藥物(抗心肌缺血藥、抗凝血藥及抗血小板藥)及降血脂類藥物，常應用一些活血止痛的中成藥制劑。

中醫(yī)理論體系中心絞痛屬于“胸痹”范疇，氣虛血瘀，脈絡閉阻，瘀毒內(nèi)傷，是“胸痹”的基本病機，益氣、活血、解毒是針對“胸痹之基本病機”的主要治法。基于“血脈雙治”理論的血栓心脈寧片，由川芎、丹參、毛冬青、水蛭、槐花、人工麝香、冰片、人工牛黃、人參莖葉皂苷、蟾酥等10味藥組成，主治氣虛血瘀，毒蘊血脈所致頭暈目眩，心悸氣短，胸悶心痛，或向左側(cè)上臂、左上頜、后背部放射痛的“胸痹”。川芎與丹參，一氣一血，氣血并治，血脈同調(diào)，切中“胸痹”的病機特點，共為方中君藥。水蛭，破血逐瘀通經(jīng)；人工麝香，止痛消腫、活血通脈；毛冬青，清熱解毒、通脈活血；槐花，清肝瀉火、活血解毒，一可清解血脈中瘀毒，保護脈絡，二可芳香辛散，行氣活血，共為方中臣藥。人參莖葉總皂苷扶正培元固本；冰片，透達心脈，通經(jīng)止痛；人工牛黃，能清心涼肝、清熱解毒，三藥佐君臣活血化瘀，通絡止痛，活血為主兼顧解毒清熱之勢。蟾酥，能解毒，消腫，強心，止痛，既能加強君臣藥的活血化瘀，又可引諸藥直達病所，共為佐使之用。全方氣血同調(diào)，血脈并治，瘀毒并清，益氣活血通脈，化瘀解毒護脈，對于氣虛血瘀所致的“胸痹”有一定的療效。

本研究存在的局限性：所納入研究只提隨機二字，均未描述隨機序列產(chǎn)生方法，均未使用隨機化隱藏方法，未報道盲法情況，未報道退出和脫落的數(shù)量及其理由；均未對病人的依從、隨訪情況加以描述。

綜上所述，本次系統(tǒng)評價表明，血栓心脈寧治療氣虛血瘀型心絞痛有效，在心絞痛改善率和心電圖療效方面具有一定療效，且聯(lián)合常規(guī)西藥治療效果較好。采用Meta分析固定效應模型對數(shù)據(jù)進行分析后，結(jié)果呈陽性，且異質(zhì)性較小，總體結(jié)果尚可，若有更多高質(zhì)量的RCT研究支持，所得結(jié)果更加客觀可靠。