德慶旺姆 王正 澤永革 趙玉蘭 熊偉

（1.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科；2.西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西藏 拉薩 850000）

原發(fā)性肝癌（PLC）被列為“癌中之王”，嚴(yán)重威脅人類的健康。在世界范圍內(nèi)，PLC在常見腫瘤發(fā)病率中男性位居第15位，女性位居第7位，但其死亡率均位居第3位［1］。2011年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析報(bào)告［2］表明：我國腫瘤登記地區(qū)肝癌發(fā)病率已居惡性腫瘤第4位，病死率居第2位，全球每年有50.5%的肝癌新發(fā)病例來自中國［3］，西藏拉薩市2000-2009年惡性腫瘤構(gòu)成統(tǒng)計(jì)［4］表明肝癌位居該地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率第1位，據(jù)西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科2010-2015年的住院病例統(tǒng)計(jì)分析PLC占西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科惡性腫瘤住院病例的第3位，與張維等文獻(xiàn)一致［5］，在世界范圍內(nèi)PLC因其極高的惡性程度、快速的病情進(jìn)展、隱匿的早期癥狀等發(fā)病特征，其平均5年生存率僅有7%左右［6］。青藏高原位于地球第三極，西藏自治區(qū)地處青藏高原的西南部，平均海拔4000m以上，素有“世界屋脊”之稱，西藏面積約占中國國土面積的1/8，常住人口僅300.22萬人，其中男性154.27萬（51.38%），女性145.95萬（48.62%），藏族人口 271.64萬人（90.48%）［7］。其世居人群以藏族人群為主，其極具特異性的高海拔低壓、低氧氣候環(huán)境、大量的乙肝［8］及酒肝［9］發(fā)病人群使PLC的發(fā)病在西藏居高不下［10-11］，嚴(yán)重威脅藏族人群的健康。然而，目前關(guān)于西藏關(guān)于PLC發(fā)病情況及分析的系統(tǒng)性臨床研究仍處于空白狀態(tài)。為系統(tǒng)了解西藏PLC的上述情況，本研究根據(jù)西藏PLC的特殊發(fā)病情況，通過對西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科自2012年9月至2016年9月同期入院并確診的PLC208例病例進(jìn)行流行病學(xué)的回顧性分析，為西藏衛(wèi)生部門及腫瘤學(xué)臨床醫(yī)生制定關(guān)于PLC針對西藏的一、二級預(yù)防措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

通過回顧性分析西藏自治區(qū)人民醫(yī)院（該院腫瘤科為西藏最早一家腫瘤?？疲?2］，2015年4月之前為西藏唯一一家腫瘤專科［13］，其收治惡性腫瘤疾病種類位居西藏之最，病人幾乎來自西藏各地，其住院病人99%為世居藏族人群，其病例樣本有代表性）腫瘤科2013年9月至2016年9月同期入院并確診的208例PLC病例相關(guān)信息，包括患者的發(fā)病病例的基本信息如：籍貫（具體到縣）、年齡、性別、職業(yè)（農(nóng)民、牧民、工人、公務(wù)員、醫(yī)生、教師、學(xué)生、僧人、其他：包括無業(yè)居民及自由職業(yè)者），肝癌相關(guān)病史：慢性乙型病毒性肝炎（HBsAg陽性，以下簡稱乙肝）、酒精性肝?。▏鴥?nèi)外目前尚無統(tǒng)一的酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)，上述診斷以飲酒史、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)或肝穿活檢證實(shí)，下文簡稱酒肝）、肝硬化(主要靠肝炎病史、肝功、影像學(xué)或肝穿活檢證實(shí))、丙肝（HCV抗體+）、肝包蟲（診斷以影像學(xué)或術(shù)中探查為主），高原特色信息（世居海拔，使用海拔高度信息查詢工具Google Maps API在線測量）。

資料的納入標(biāo)準(zhǔn)：該研究的208例PLC病例的的診斷均符合中國衛(wèi)生部（2011年版）原發(fā)性肝癌診療規(guī)范［14］，其中包括病理診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷，該研究數(shù)據(jù)已排除繼發(fā)性肝轉(zhuǎn)移癌

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。通過自治區(qū)人民醫(yī)院病案室紙質(zhì)病例、電子病例（成都醫(yī)星軟件）行病例數(shù)據(jù)及信息統(tǒng)計(jì)，其中信息統(tǒng)計(jì)和數(shù)據(jù)分析人員均經(jīng)正規(guī)培訓(xùn)合格上崗。

1.2.2 數(shù)據(jù)分析。使用Excel軟件行數(shù)據(jù)錄入，錄入完畢后用IBM SPSS Stastics 19軟件對各相關(guān)因素進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料組間比較應(yīng)用x2檢驗(yàn)，連續(xù)性變量行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各地市分析

208例病例涵蓋西藏自治區(qū)的全部市級地區(qū)的50個(gè)縣級地區(qū)，其中拉薩市77例（37.02%），那曲市42例（20.19%），山南市33例（15.87%），日喀則市35例（16.83%），林芝市10例（4.81%），阿里地區(qū)7例（3.37%），昌都市4例（1.92%）。排名前5位縣級地區(qū)分別是城關(guān)區(qū)30例（14.42%），那曲縣13例（6.25%），日喀則市9例（4.33%），江孜縣9例（4.33%），墨竹工卡縣7例（3.37%），當(dāng)雄縣7例（3.37%），扎囊縣7例（3.37%），其具體地圖分布如圖1。

圖1 208例西藏地區(qū)PLC病例分布圖

2.2 發(fā)病性別分析

208例中男性159例（76.44%），女性49例（23.56%），男∶女=3.16∶1，男性病例數(shù)明顯高于女性。

2.3 發(fā)病年齡分析

發(fā)病年齡跨度較大，其中最小8歲，最大83歲，中位發(fā)病年齡46-55歲。其中6-15歲組1例（0.48%），16-25歲組2例（0.96%），26-35歲組3例（1.44%），36-45歲組33例（15.87%），46-55歲組70例（33.65%），56-65歲組66例（31.73%），66-75歲組30例（14.42%），76-85歲組3例（1.44%），46-55歲為西藏PLC的最高發(fā)年齡段，總體平均發(fā)病年齡54.69±0.79歲，其中男性為55.23±0.86歲，女性為52.96±1.88歲，女性的平均發(fā)病年齡比男性小。不同性別間發(fā)病年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=47.67，P＜0.0001）

2.4 發(fā)病職業(yè)分析

分布為農(nóng)民83例（39.90%），其中男性56例，女性27例；工人18例（8.65%），均為男性；公務(wù)員45例（21.63%），其中男性40例，女性5例；牧民32例（15.38%），其中男性22例，女性10例；教師4例（1.92%），均為男性；醫(yī)生3例（1.44%），其中男性2例，女性1例；學(xué)生2例（0.96%），其中男女各1例，僧人2例（0.96%，均為男性），其他19例（9.13%），男性14例，女性5例。

2.5 伴發(fā)肝病史分析

2.5.1 所有病例中有肝炎病史者185例（88.9%），其中伴兩種肝炎病史者48例（22.9%），占伴3種者20例（9.5%）；其中單獨(dú)伴乙肝者152例（73.1%）、酒肝者67例（32.3%）、肝硬化者46例（22.12%）、丙肝者2例（0.96%，均為公務(wù)員），肝包蟲者3例（1.44%，2例為牧民，1例為公務(wù)員）；其中有乙肝伴肝硬化者38例（18.27%），酒肝伴肝硬化者6例（2.89%），肝包蟲伴肝硬化者1例（0.48%），原發(fā)性肝硬化1例（0.48%）；其中農(nóng)民有乙肝病史68例（81.93%），有酒肝病史占19例（22.89%）；其中牧民有乙肝病史24例（75.00%），有酒肝病史7例（21.88%）；公務(wù)員中有乙肝病史29例（64.44%），有酒肝病史26例（57.78%）；工人有乙肝病史10例（55.56%），有酒肝病史占10例（55.56%）。其中208例PLC中不同職業(yè)慢性肝病的患病模式如表1和表2。

表1 208例PLC中不同職業(yè)慢性肝病的患病模式 單位：例（%）

表2 208例PLC中不同職業(yè)慢性肝病的患病模式 單位：例（%）

2.5.2 為了解本研究病例不同性別既往肝病史差異性行χ2檢驗(yàn)，男女肝病患病差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.759，P=0.001，P＜0.05）。為了解不同職業(yè)間肝炎病史的差異性，對所有不同職業(yè)分布行卡方檢驗(yàn)示不同職業(yè)分布存在明顯差異（χ2=202.154，P＜0.0001），對排名前4位的職業(yè)行χ2檢驗(yàn)示（如表3，其中具體病例數(shù)及百分比如表1和表2）：PLC病例中農(nóng)民乙肝患病率高于公務(wù)員，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.86，P=0.027，P＜0.05）；農(nóng)民乙肝患病率高于工人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.85，P=0.016，P＜0.05）；農(nóng)民與牧民乙肝患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.693，P=0.405，P＞0.05）；牧民與工人乙肝患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.002，P=0.157，P＞0.05）；牧民與公務(wù)員乙肝患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.971，P=0.324，P＞0.05）；工人與公務(wù)員乙肝患病率差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.431，P=0.512，P＞0.05）；PLC病例中公務(wù)員酒肝患病率高于農(nóng)民，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.578，P＜0.0001）；農(nóng)民酒肝發(fā)病率高于工人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.71，P=0.005，P＜0.05）；牧民酒肝患病率高于工人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.824，P=0.016，P＜0.05）；公務(wù)員酒肝患病率高于牧民，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.843，P=0.002，P＜0.05）；農(nóng)民與牧民酒肝患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.014，P=0.907，P＞0.05）；工人與公務(wù)員酒肝患病率差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.026，P=0.872，P＞0.05）。

表3 前四位職業(yè)肝炎病史行四格表χ2檢驗(yàn)結(jié)果

2.6 世居海拔分析

208例病例世居海拔位于2300-5531m米之間，其中小于2500m者1例（0.48%），2501-3000m者3例（1.44%），3001-3500m者10例（4.81%），3501-4000m者118例（56.73%），4001-4500m者52例（25.00%），4501-5000m者18例（8.65%），5001-5500m者5例（2.40%），大于5500m者1例（0.48%）。其分組分布如圖2。結(jié)合文獻(xiàn)［15］西藏不同海拔人口（截止2010年，具體到縣）分組：在小于2500m者約為4.0萬人，2501-3000m者約為4.4萬人，3001-3500m者約為28.5萬人，3501-4000m者約為148.0萬人，4001-4500m者約為92.2萬人，4501-5000m者約為21.0萬人，5001-5500m者約為3.5萬人，大于5500m者約為0.5萬人（如圖3），兩組數(shù)據(jù)行相關(guān)性分析示二者在0.01水平顯著相關(guān)（P＜0.0001，）故本研究病例的來源分布符合我區(qū)人口的海拔分布規(guī)律。

圖2 208例PLC病例海拔分布圖

圖3 西藏自治區(qū)不同海拔人口分布

3 討論

本研究的208例病例籍貫以拉薩市，那曲、山南、日喀則市為主，阿里、林芝、昌都市病例都相對較少；其中阿里地區(qū)位于西藏自治區(qū)西部，地廣人稀，是世界上人口密度最小的地區(qū)之一，離拉薩較遠(yuǎn)，交通不便，醫(yī)療條件相對落后，可能為其肝癌就診患者較少的原因；林芝和昌都市都毗鄰四川省，大量的患者省外就醫(yī)可能導(dǎo)致肝癌患者較少到院就診。本研究PLC病例男女病例數(shù)存在明顯差異，男性肝病病例數(shù)明顯高于女性，男女比為3.16∶1，男女病例比例低于Dhanasekaran等［16］的研究報(bào)道結(jié)果。男女PLC發(fā)病情況存在差異可能與二者的雄激素水平相關(guān)，雄激素在PLC發(fā)生和發(fā)展的過程中可對DNA的損傷和氧化應(yīng)激起介導(dǎo)作用，同時(shí)雌激素對該過程起抑制作用［17］。PLC的高發(fā)年齡在本研究中為46-65歲段，占所有統(tǒng)計(jì)病例的65.38%，結(jié)果與趙榮榮［18］和 Kim 等［19］研究結(jié)果相符，可見西藏PLC的發(fā)病年齡與國內(nèi)外均無明顯差異。該研究病例的職業(yè)分布表明，農(nóng)民、公務(wù)員和牧民三個(gè)職業(yè)肝癌患病比例最高，均以中年男性為主，其中農(nóng)民在所有PLC確診病例中居第1位；醫(yī)生、教師和學(xué)生患病比例相對較低，在組的2例學(xué)生病例結(jié)果均為高度惡性的肝母細(xì)胞瘤；僧人的患病比例明顯處于較低水平，且入組的2例僧人病例均為男性，據(jù)報(bào)道［20］西藏現(xiàn)有住寺僧尼4.6萬余人，占西藏現(xiàn)有人口1.53%，但其發(fā)病率僅占0.96%（2例均有乙肝病史），可能與其平素飲食習(xí)慣有關(guān)。本研究PLC病例中不同職業(yè)肝病史分析，農(nóng)民的乙肝患病比例與牧民差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但明顯高于其他職業(yè)病例；公務(wù)員酒肝患病比例明顯高于其他職業(yè)人群；本研究示我區(qū)PLC發(fā)病人群主要以伴乙肝病史的男性中年農(nóng)民和伴酒肝病史的中年男性公務(wù)員。分析本研究患者的肝病史，其中67例有酒肝病史，目前雖然關(guān)于酒精是致癌劑的報(bào)道較少，但其在HBV誘發(fā)以及促進(jìn)肝癌發(fā)生中起相關(guān)危險(xiǎn)作用，CENI E等［21］和MERCER等［22］研究表明一方面酒精可以促進(jìn)癌基因的表達(dá)水平、干預(yù)DNA的自我修復(fù)，進(jìn)而促進(jìn)致癌基因的形成；另一方面酒精代謝物還可以在肝細(xì)胞內(nèi)誘發(fā)內(nèi)毒素血癥，使肝細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致其發(fā)生細(xì)胞水腫、脂肪變性、纖維化甚至發(fā)生肝硬化，最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。

4 問題和展望

西藏地區(qū)地域廣闊，人煙稀少，海拔跨度較大，人群以世居藏族為主，其特有的語言和習(xí)俗，人群受教育水平較低，結(jié)合醫(yī)療條件有限，患者對肝癌的認(rèn)識(shí)水平有限，其中37.6%患者無治療指征選擇自動(dòng)出院或診斷明確后要求自動(dòng)出院，死亡患者中98.86%病人死于院外，電話隨訪只了解到死亡時(shí)間，對其死亡具體原因不能得知。目前西藏的特殊條件，結(jié)合乙肝、酒肝、肝包蟲的高發(fā)病率，以上西藏存在與肝癌相關(guān)的種種問題，需要西藏各級衛(wèi)生部門及衛(wèi)生工作者做好肝癌的相關(guān)知識(shí)的宣傳及三級預(yù)防工作，如強(qiáng)化新生兒免費(fèi)強(qiáng)行注射乙肝疫苗，西藏范圍內(nèi)行乙肝的篩查，加大乙肝治療的醫(yī)保報(bào)銷比例，加強(qiáng)食品安全監(jiān)管，勸導(dǎo)人民忌適量飲酒，特別是男性公務(wù)員群體要限酒、盡量戒酒。

5 本研究存在的不足之處

西藏地區(qū)地廣人稀，醫(yī)療條件有限，上述樣本均來自西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，其樣本雖然已經(jīng)涉及西藏71.43%的縣級地區(qū)，但其數(shù)量仍然有限；該研究未收集同期入院的非肝癌病例做臨床病例對照研究，無法行西藏PLC相關(guān)危險(xiǎn)因素分析；近年來，隨者國內(nèi)外研究的不斷深入，肥胖癥、糖尿病和糖尿病的流行非酒精性脂肪肝等與代謝相關(guān)性疾病也被認(rèn)為與PLC的發(fā)病相關(guān)，該研究未將上述病史納入；該研究未將上述因素考慮在內(nèi)，計(jì)劃在下一步生存分析研究中將予以彌補(bǔ)。