汪義發(fā) 陳金鐘 明敏 胡蘇

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是指在嚴(yán)重?zé)齻?、感染、休克等心源性以外的因素影響下引發(fā)的急性肺損傷并由此導(dǎo)致的連續(xù)病理過程,以進(jìn)行性呼吸困難以及頑固性低氧血癥為主要特征[1-2]。ARDS起病急,病情進(jìn)展迅速,病死率高,多數(shù)病人可繼發(fā)多臟器功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥,導(dǎo)致病情進(jìn)一步加重引起死亡。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑,具有抑制炎癥介質(zhì)釋放、穩(wěn)定溶酶體膜、保護(hù)器官功能等作用,目前被廣泛應(yīng)用于肺及胰腺等重要器官的保護(hù)治療中[3]。研究表明,在ARDS的發(fā)病及病情進(jìn)展中,存在凝血紊亂及纖溶異常,肺血管纖維蛋白沉積于肺泡及肺小血管中可加重肺通氣換氣功能障礙,故在ARDS的治療中聯(lián)合使用低分子肝素治療有助于提高臨床療效[4]。為進(jìn)一步探討烏司他丁聯(lián)合低分子肝素在ARDS病人中的應(yīng)用效果,我院對近年來收治的ARDS病人分別給予常規(guī)治療以及烏司他丁聯(lián)合低分子肝素治療,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象選自我院2014年7月至2017年6月收治的80例ARDS病人,依據(jù)入院順序?qū)Σ∪诉M(jìn)行編號,采取隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組與對照組,每組40例。觀察組男21例,女19例;年齡60～75歲,平均(68.6±7.4)歲;發(fā)病時間2～22 h,平均(10.3±2.9)h;ARDS病因?yàn)槎喟l(fā)傷13例,重癥肺炎11例,腹腔感染9例,重癥胰腺炎5例,其他2例。對照組男23例,女17例;年齡60～78歲,平均(72.4±8.2)歲;發(fā)病時間1～20 h,平均(10.7±2.5)h;ARDS病因?yàn)槎喟l(fā)傷12例,重癥肺炎9例,腹腔感染9例,重癥胰腺炎7例,其他3例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],并經(jīng)臨床表現(xiàn)、CT等影像學(xué)檢查、生化檢查等確診;(2)急性起病,發(fā)病時間≤24 h;(3)急性生理和慢性健康狀態(tài)評分系統(tǒng)Ⅱ評分(APACHEⅡ)≥15分;(4)年齡60～80歲;(5)病人及家屬知情,簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并多臟器衰竭終末期;(2)合并心臟基礎(chǔ)疾病、腫瘤;(3)嚴(yán)重心律失常、心源性休克、心源性肺水腫;(4)嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂;(5)上消化道大出血、梗阻、穿孔;(6)有近期手術(shù)史。

1.3 治療方法 2組病人均給予常規(guī)治療,包括積極治療原發(fā)病,液體復(fù)蘇,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,抗感染,營養(yǎng)支持,呼吸支持等。觀察組在此基礎(chǔ)上給予烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥,國藥準(zhǔn)字 H19990133)+低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業(yè),國藥準(zhǔn)字J20040119)聯(lián)合治療。將20萬U烏司他丁溶于500 mL 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注,2次/d,連用7 d;0.6 mL低分子肝素鈣皮下注射,2次/d,連用7 d。

1.4 觀察指標(biāo) (1)炎癥因子:分別于治療前后空腹抽取病人的靜脈血,離心后分離血清,保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β水平;(2)氧化應(yīng)激指標(biāo):檢測2組病人治療前后的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)水平;(3)分別于治療前后采集動脈血,采用血?dú)夥治鰞x測得動脈血氧分壓(PaO2),并計算氧合指數(shù)(PaO2/FiO2);(4)采用APACHEⅡ?qū)Σ∪说牟∏檫M(jìn)行評估,APACHEⅡ總分為71分,得分越高表示預(yù)后越差;(5)計錄2組病人的機(jī)械通氣時間與住ICU時間。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組血清TNF-α、IL-1β水平比較 治療7 d后,2組血清TNF-α、IL-1β水平均較治療前明顯降低,且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表1。

2.2 治療前后2組血清SOD、GSH-Px水平比較 治療7 d后,2組血清SOD、GSH-Px水平均較治療前顯著升高;且觀察組顯著高于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 治療前后2組PaO2/FiO2及APACHEⅡ評分比較 治療7 d后,2組PaO2/FiO2均較治療前顯著上升,APACHEⅡ評分較治療前顯著下降;且觀察組上述指標(biāo)改善更顯著(P<0.01)。見表3。

表1 2組治療前后血清TNF-α、IL-1β水平比較

注:與治療前比較,**P<0.01;與對照組比較,△△P<0.01

表2 治療前后2組血清SOD、GSH-Px水平比較

注:與治療前比較,**P<0.01;與對照組比較,△△P<0.01

表3 2組治療前后PaO2/FiO2及APACHEⅡ評分比較

注:與治療前比較,**P<0.01;與對照組比較,△△P<0.01

2.4 2組機(jī)械通氣時間與住ICU時間比較 觀察組機(jī)械通氣時間、住ICU時間均顯著短于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 2組機(jī)械通氣時間與住ICU時間比較

注:與對照組比較,**P<0.01

3 討論

ARDS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,其病理生理特征主要是肺毛細(xì)血管通透性增加,肺泡、肺間質(zhì)滲出物增多,致使肺水腫形成,炎癥級聯(lián)反應(yīng)放大,從而使肺泡塌陷,引發(fā)呼吸循環(huán)系統(tǒng)病變[6]。目前臨床對ARDS的治療原則是積極控制原發(fā)性疾病,抑制炎癥,在此基礎(chǔ)上給予呼吸支持,包括機(jī)械通氣或氧療。通過給予呼吸支持有助于促進(jìn)缺氧狀態(tài)的改善,防治肺泡萎縮,改善氧合,降低心肌耗氧量,進(jìn)而提高肺功能[7]。但單純依賴機(jī)械通氣改善血?dú)夥治黾胺喂δ?易引起呼吸機(jī)依賴或呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)等相關(guān)并發(fā)癥。因此除了給予上述常規(guī)治療外,臨床往往聯(lián)合給予其他藥物治療。研究表明,在ARDS的發(fā)病及病情進(jìn)展中,肺組織炎癥反應(yīng)與凝血/纖溶異常存在密切的相關(guān)性,二者間相互影響、相互促進(jìn)[8]?；诖?本研究對我院收治的ARDS病人在常規(guī)對癥支持治療基礎(chǔ)上給予烏司他丁與低分子肝素聯(lián)合治療。

烏司他丁可有效抑制炎癥反應(yīng),避免炎性細(xì)胞因子與白細(xì)胞相互作用,防止白細(xì)胞過度激活,進(jìn)而改善組織灌注及微循環(huán),保護(hù)肺等重要器官[9]。烏司他丁可通過多種途徑減輕肺損害:減少炎癥細(xì)胞的聚集與遷移;抑制血小板聚集,減弱中性粒細(xì)胞的趨化作用,減少TNF-α的合成及釋放,最終穩(wěn)定溶酶體膜[10]。此外,烏司他丁也可有效緩解體外循環(huán)術(shù)后出現(xiàn)的肺水腫,從而促進(jìn)術(shù)后正常的肺內(nèi)氣體交換,防止肺功能持續(xù)惡化,且烏司他丁還可防止腎小管功能障礙的發(fā)生,促使腎血流改善[12]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重感染或創(chuàng)傷時,可引起大量細(xì)胞因子的釋放,使凝血酶激活,并抑制纖溶,抗凝物質(zhì)減少后可引起肺血管纖維蛋白沉積,導(dǎo)致氣體交換受阻[14]。因而,在ARDS的治療中使用低分子肝素,有助于糾正凝血紊亂及纖溶異常,促進(jìn)肺通氣換氣功能的改善。本研究中,觀察組聯(lián)合使用烏司他丁與低分子肝素治療后,肺部PaO2/FiO2明顯上升,APACHEⅡ評分明顯下降,且改善程度均明顯大于對照組。此外,觀察組的機(jī)械通氣時間、住ICU時間均顯著短于對照組。該結(jié)果提示,與常規(guī)治療相比,烏司他丁聯(lián)合低分子肝素治療能進(jìn)一步促進(jìn)血?dú)夥治龅母纳?加快病情好轉(zhuǎn),縮短機(jī)械通氣時間,從而有利于改善病人預(yù)后,縮短住院時間。

研究證實(shí),在感染、缺氧、燒傷、休克等ARDS高危因素下,可引起肺內(nèi)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等的聚集與活化,并釋放出IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子與氧自由基,導(dǎo)致肺毛細(xì)血管通透性增加,使肺泡塌陷,肺容量減少,肺順應(yīng)性降低,加重肺損傷[13]。本研究中,2組病人治療后TNF-α、IL-1β均明顯降低,SOD、GSH-Px均明顯升高,且上述指標(biāo)均以觀察組改善更為顯著,即烏司他丁聯(lián)合低分子肝素能進(jìn)一步促進(jìn)ARDS病人機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的緩解,改善氧化應(yīng)激損傷。

綜上所述,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合給予烏司他丁及低分子肝素治療可顯著緩解ARDS病人機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷,縮短機(jī)械通氣時間,促進(jìn)病情的快速康復(fù),療效確切,值得臨床推廣應(yīng)用。