葉嫻， 林偉強(qiáng)， 張愛玲

葉狀腫瘤(phyllodes tumor)是一種罕見的雙相分化纖維上皮型腫瘤，包括乳腺間質(zhì)和上皮，僅占女性所有乳腺腫瘤的0.3%～1%[1]。世界衛(wèi)生組織根據(jù)葉狀腫瘤組織學(xué)特征，包括核分裂相、間質(zhì)細(xì)胞異形程度、間質(zhì)成分的生長、浸潤邊界等將其分為良性、交界性、惡性[2]?；颊叱Ｒ虺霈F(xiàn)無痛性、單側(cè)、生長速度快的乳腺腫物而就診。本文通過分析1例交界性葉狀腫瘤復(fù)發(fā)并惡性變患者診治過程，并結(jié)合文獻(xiàn)探討葉狀腫瘤的診斷和治療。

1 病歷資料

患者女，34歲，因右胸壁腫物逐漸增大4個月，發(fā)現(xiàn)左乳腫物1個月就診于廣東省東莞市人民醫(yī)院?；颊邿o乳腺癌家族史，因右乳及右胸壁腫物多次復(fù)發(fā)曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行7次手術(shù)(詳見表1)。2017年5月，右胸壁腫物再次復(fù)發(fā)，并發(fā)現(xiàn)左乳腫物，2017年7月無明顯誘因下出現(xiàn)右側(cè)胸痛，伴咳嗽咳痰，活動時出現(xiàn)頭暈、氣促。

表1 病情發(fā)展及治療

時間病情發(fā)展(均為病理證實(shí))治療2011-09右乳交界性葉狀腫瘤右乳腫物切除術(shù)2012-09彩超提示右乳局部復(fù)發(fā)因懷孕暫予觀察2013-06交界性葉狀腫瘤右乳房切除術(shù)2014-07右胸壁局部復(fù)發(fā),交界性葉狀腫瘤右胸壁腫物切除術(shù)2014-12右胸壁局部復(fù)發(fā),交界性葉狀腫瘤右胸壁腫物切除術(shù)2015-09右胸壁局部復(fù)發(fā),惡性葉狀腫瘤右胸壁腫物切除術(shù) 局部胸壁放療2016-03右胸壁局部復(fù)發(fā)+左乳腫物 右胸壁惡性葉狀腫瘤+左乳纖維腺瘤右胸壁腫物切除術(shù) 左乳腫物切除術(shù)2016-05右胸壁局部復(fù)發(fā)化療2周期2017-03右胸壁局部復(fù)發(fā)右胸壁腫物切除術(shù) 創(chuàng)面負(fù)壓愈合治療 左側(cè)大腿取皮術(shù)2017-05右胸壁局部復(fù)發(fā)化療5周期*2017-07右胸壁局部復(fù)發(fā)+左乳腫物 右胸壁及左乳惡性葉狀腫瘤抗感染、止痛等姑息治療2017-08反復(fù)感染、貧血、血小板下降、呼吸循環(huán)功能衰竭而死亡

*：化療方案：異環(huán)磷酰胺2.5 g d1 3.0 g d2-3+多柔比星脂質(zhì)體 50 mg d1

體檢：右前胸壁及胸壁正中可見多個腫物，范圍自右鎖骨上區(qū)至右上腹，前壁正中線至右腋后線，腫物明顯突出皮面，基底寬，融合成團(tuán)，最大15 cm×20 cm，表面糜爛、潰瘍，可見黃紅色滲液，質(zhì)硬，壓痛明顯，固定不能推動，伴惡臭。周圍皮膚可見散在紅疹。左乳可及一腫物3 cm×4 cm，質(zhì)硬，邊界不清，活動差，輕壓痛。左腋窩未及明顯腫大淋巴結(jié)。右腋窩及右鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)因皮膚表面腫物無法觸診?；颊咭蛐乇谀[物巨大，無法平臥，未行B超、胸腹CT、MRI、PET/CT等檢查。

2017年7月行右胸壁腫物及左乳腫物空心針穿刺活檢術(shù)，病理提示纖維間質(zhì)內(nèi)見異形細(xì)胞增生呈束狀排列，細(xì)胞核大、不規(guī)則、深染，異形性明顯，局灶可見壞死，符合惡性葉狀腫瘤。免疫組化結(jié)果：Vimentin(+)、CD34(-)、CK(-)、CK14(-)、CK5/6(-)、CK8/18(-)、ER(-)、PR(-)和Ki-67(約40%)。見圖1。

圖1 術(shù)后常規(guī)病理纖維間質(zhì)內(nèi)見異形細(xì)胞增生呈束狀排列，細(xì)胞核大、不規(guī)則、深染，異形性明顯，局灶可見壞死。1A：HE ×200；1B：HE ×400

治療后患者右胸壁及左乳腫物繼續(xù)增大，創(chuàng)面反復(fù)感染，血常規(guī)提示貧血、血小板進(jìn)行性下降等，于2017年8月24日因呼吸循環(huán)衰竭死亡。

2 討論

葉狀腫瘤有易局部復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，其發(fā)生率10%～20%[3]，大多局部復(fù)發(fā)病例發(fā)生在切除術(shù)后2年內(nèi)[4]。其中，惡性腫瘤的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯較高，復(fù)發(fā)時間也較良性或交界性腫瘤短[5]。本例患者首次腫塊切除術(shù)后1年出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，因懷孕未行進(jìn)一步處理，分娩后接受全乳房切除術(shù)，但術(shù)后仍多次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)時間均在1年內(nèi)，復(fù)發(fā)間隔時間越來越短。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，局部復(fù)發(fā)與手術(shù)方式的選擇沒有相關(guān)性，而與切緣寬度有關(guān)，多數(shù)研究支持手術(shù)切除陰性切緣的寬度應(yīng)不少于1 cm[6]。該患者在懷孕期間首次發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，懷孕與乳腺腫瘤發(fā)生有關(guān)[7-8]。同時多數(shù)葉狀腫瘤的上皮成分存在雌、孕激素受體的表達(dá)，因此懷孕期間有高水平雌、孕激素可能會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險[9]。

該患者右側(cè)乳房腫物的病理診斷為交界性葉狀腫瘤，多次局部復(fù)發(fā)后發(fā)生惡性改變。盡管大多局部復(fù)發(fā)的腫瘤在組織形態(tài)學(xué)上不會發(fā)生變化，但在臨床上也常出現(xiàn)良性或交界性葉狀腫瘤向惡性轉(zhuǎn)化的病例，文獻(xiàn)報道其發(fā)生率在7.5%～58.5%[10-12]。當(dāng)腫瘤向惡性演變時，其上皮成分逐漸減少甚至消失，間質(zhì)成分過度增殖，是發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)[13]。另外，我們還觀察到本例患者左側(cè)乳房曾患乳腺纖維腺瘤，而最后1次就診粗針穿刺病理診斷為惡性葉狀腫瘤，提示纖維腺瘤有可能演變?yōu)槿~狀腫瘤。纖維腺瘤由上皮和間質(zhì)成分組成，與葉狀腫瘤具有相似組織學(xué)結(jié)構(gòu)，有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)纖維腺瘤間質(zhì)成分增殖活躍時，可增殖為葉狀腫瘤[14]。Noguchi等[15]研究認(rèn)為，葉狀腫瘤的克隆源于纖維腺瘤。臨床上使用MRI有助于判斷葉狀腫瘤的病變發(fā)展及范圍[16]。

葉狀腫瘤大多為局限性病變，手術(shù)切除是基本治療方式，首次手術(shù)應(yīng)切除足夠多的陰性切緣，因其腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，目前尚未常規(guī)進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩淋巴結(jié)清掃。而在復(fù)發(fā)病例或惡性葉狀腫瘤中，也有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)選用全乳切除術(shù)。本例患者首次出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)盡管已行全乳切除術(shù)，腫瘤仍多次復(fù)發(fā)，其胸壁表面皮膚面積已不足以再次完整切除腫瘤，因此行植皮術(shù)。盡管有少量研究報道，術(shù)后放療可降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，但尚無證據(jù)表明，放療可改善生存時間[17]。目前也無證據(jù)顯示，化療或內(nèi)分泌治療能夠降低葉狀腫瘤復(fù)發(fā)率和死亡率。本例患者在病情發(fā)展的終末階段，病灶已無法切除，因此行姑息局部放療和全身化療，未見明顯療效，病情繼續(xù)惡化。

惡性葉狀腫瘤5年生存率60%～80%，10年生存率僅40%。13%～40%患者會出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、肝、淋巴結(jié)及軟組織[6]。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后很差，本例患者發(fā)生惡性變后，無疾病生存期僅6個月，生存時間23個月，盡管因腫瘤體積巨大無法平臥進(jìn)一步行影像學(xué)檢查，結(jié)合其臨床特點(diǎn)，推測此患者可能已發(fā)生肺部及骨等器官轉(zhuǎn)移。本例系交界性葉狀腫瘤及纖維腺瘤發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的病例，臨床罕見。葉狀腫瘤在組織學(xué)特征上表現(xiàn)差異較大，間質(zhì)過度增殖的惡性葉狀腫瘤易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。良性或交界性葉狀腫瘤和纖維腺瘤均可能出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化，因此術(shù)后應(yīng)密切隨訪。充分手術(shù)切除或許能夠降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。