祝志川， 張喜平

乳腺癌作為一種激素依賴性腫瘤，雌激素、孕激素及雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，ER、PR已成為判斷乳腺癌預后的獨立因子[1]，拮抗雌激素的內分泌治療已成為luminal A、luminal B型患者的重要治療手段[2]。絕經后女性乳腺癌的發(fā)病率并沒有因體內雌激素急劇減少而下降，此外約1/5的luminal A、luminal B型患者也會內分泌治療效果不佳[3]。雄激素在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用已有初步研究[4]。本研究探討雄激素受體(androgen receptor，AR)在各種不同分型尤其是三陰性乳腺癌的表達情況，是否可作為一個靶點應用于三陰性乳腺癌的治療，以及AR與乳腺癌分子各型的關系。

圖1 雄激素受體在乳腺癌組織中表達的免疫組化染色結果1A：AR陰性表達(SP ×400)，三陰型；1B：AR弱陽性表達(SP ×400)，Luminal A型；1C：AR陽性表達(SP ×400)HER-2過表達型；1D：AR強陽性表達(SP ×400)Luminal B型

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年10月至2017年2月內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院經病理證實為乳腺癌且未采取任何治療的585例患者，獲取腫瘤組織標本?；颊呔鶠榕?，年齡29～85歲，中位年齡53歲，資料完整，術前均行胸部CT，腹部、子宮雙附件彩超，血清CEA、Ca125、Ca153等檢查，進行分期并判定有無轉移，均未行特殊治療，行常規(guī)乳腺癌改良根治術或保乳術。

1.2 AR檢測方法 切片及染色：① 常規(guī)以4%甲醛固定組織，石蠟包埋后切片HE染色；② 免疫組化檢測ER、PR及HER-2，ER、PR染色后以陽性染色細胞數(shù)>10%作為評定依據(jù)。染色結果-或+判定HER-2為陰性，+++為陽性，(++)FISH檢測；③ 由兩名經驗豐富的病理科醫(yī)師對相應蠟塊行連續(xù)切片、制片(厚度4 μm)并進行診斷。免疫組化常規(guī)用SP法，操作過程按試劑盒(福州邁新生物技術開發(fā)有限公司)說明書進行。

1.3 AR結果判定 腫瘤細胞胞質或胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒為AR陽性表達，<10%為陰性(-)；10%～25%為弱陽性(+)；25%～50%為陽性(++)；>50%為強陽性(+++)。

2 結果

2.1 雄激素受體在乳腺癌組織中的表達與病理指標的關系 AR在乳腺癌組織廣泛表達，陽性表達率高達59.5%，陰性組及+～+++組免疫組化染色結果如圖1所示；ER、PR陽性組中AR陽性表達率分別為67%(263/393)、70%(225/321)，高于其在ER、PR陰性組的44%(84/192)、45%(123/274)(P<0.05)；AR陽性表達率在HER-2陽性組為65%(225/348)與在HER-2陰性組53%(126/237)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)；AR陽性表達在Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型、三陰型分別為58%(96/165)、72%(171/237)、52%(48/93)和37%(33/90)，各組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩兩比較只有三陰型與Luminal B型比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，非三陰性組495例，陽性表達率為64%(315/495)，與三陰性組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 乳腺癌組織中雄激素受體表達與臨床病理特征的關系

臨床病理特征例數(shù)雄激素受體+～+++陽性率χ2值P值月經狀態(tài)0.1560.693 絕經26415358% 未絕經32119561%TNM分期4.7120.030 Ⅰ、Ⅱ期49230963% Ⅲ、Ⅳ期933942%腫瘤大小(cm)2.6790.071 ≤2754256% >2,≤541726764% >5933942%淋巴結轉移5.2780.102 陽性25513558% 陰性33021365%雌激素受體9.7900.002 陽性39326367% 陰性1928444%孕激素受體11.0670.001 陽性32122570% 陰性27412345%HER-22.5850.072 陽性34822565% 陰性23712653%分型12.5770.006 Luminal A型1659658% Luminal B型23717172%# Her-2過表達934852% 三陰型903337%*

注：三陰型組與其他3組之和比較*P=0.017，三陰型與Luminal B型比較#P=0.000

2.2 雄激素受體在乳腺癌組織中的表達與臨床特征之間的關系 在TNM分期Ⅰ期和Ⅱ期組中，AR陽性表達率(63%)高于Ⅲ期和Ⅳ期組(42%)(P<0.05)；AR表達與淋巴結轉移狀況、腫瘤大小、月經情況間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

3 討論

近年研究表明，人乳腺癌組織中AR表達明顯，表達率為35%～90%[5-7]。本文585例乳腺癌組織的免疫組化結果顯示，AR陽性染色率為60%，與報道結果相近。AR陽性表達率與ER表達呈正相關(P=0.027)[8-9]。國內也有報道顯示ER、PR陽性表達與AR陽性表達呈正相關(P=0.000，P=0.000)[10]；HER-2陽性組與HER-2陰性組AR陽性率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.582，P=0.072)；本文結果顯示，ER、PR陽性者的AR陽性表達率明顯高于ER、PR陰性者，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002，P=0.001)。目前研究表明，ER、PR陽性者乳腺癌惡性程度低、預后較好，而AR與ER、PR陽性表達呈正相關。有研究報道，ER陽性乳腺癌患者AR陽性往往預后良好[11]，ER陰性乳腺癌患者AR(陽性)卻是預后不良的指標[12]。因此，AR也可能是乳腺癌惡性程度低、預后好的另一個重要指標[13]。

本研究中，585例病例分為Luminal A型165例，Luminal B型237例，HER-2過表達93例，三陰性組90例，組間AR陽性表達率差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006)；Luminal B型陽性表達最高。于琦等[14]指出，Luminal A型組中表達最常見，與本研究相同，Luminal B型組與三陰性組比較，Luminal B型組AR陽性表達率高于三陰性組(P=0.000)，非三陰性組與三陰性組比較，前者表達略高(P=0.017)。2006年由Bryan[15]等首次提出三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer， TNBC)，國內目前約1/4患者為TNBC[16]，與非三陰性乳腺癌(non-triple negative breast cancer， non-TNBC)相比腫瘤直徑較大，患者較年輕，淋巴結轉移發(fā)生率高，組織學分級多為Ⅲ級，容易出現(xiàn)局部復發(fā)，遠處轉移率較多，預后差，死亡率較非三陰型高[17-18]。本研究中，TNBC組AR陽性表達為37%，與Luo[19]報道27.7%相比略高，而TNBC不適于內分泌治療，化療欠敏感，因此，AR在乳腺癌的表達有可能成為乳腺癌尤其是TNBC內分泌治療或靶向治療的靶點。但本研究樣本量較小，仍需進一步研究。

實驗結果顯示，腫塊≤2 cm組中AR陽性率(56%)較腫塊>5 cm(42%)組明顯增高，說明乳腺癌組織中AR陽性表達率與腫塊大小有關，國內有人研究95.3%癌組織在≤2 cm腫瘤AR陽性表達[8]，也有報道78.9%癌組織在≤1 cm腫瘤AR陽性表達[7]，而腫瘤直徑≤3 cm且>1 c m、腫瘤直徑>5 cm者，陽性表達率分別為64.1%、47.5%(P=0.045)，相對較低。本實驗3組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.071)，可能與樣本量較小有關。結果顯示TNM分期為Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌組織AR陽性表達率高于Ⅲ期和Ⅳ期(P=0.03)，國內外均報道過AR陽性表達率與TNM分期有關[20-21]。也有文獻報道[22-23]，AR陽性表達率與淋巴結轉移有相關性，本文結果差異無統(tǒng)計學意義(P=0.102)。

綜上所述， AR可能與乳腺癌惡性程度有關，其高表達預示著腫瘤惡性程度較低，可用來判斷預后。本文TNBC有部分AR陽性表達，但由于AR陽性表達相對較弱，多為+ ～++，且TNBC中僅1例表達為+++，因此AR能否成為乳腺癌尤其是TNBC新的治療靶點，還需進一步擴大樣本量。AR可作為疾病轉歸的評估指標，能在一定意義上指導治療[24]，未來將會得到更多重視。