尹俊雄， 張堯， 王娟， 張巧全， 林興建

近年，腦膜癌病(meningeal carcinomatosis， MC)發(fā)生率有所上升，占所有腫瘤的5%～15%[1-2]。腦膜癌病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤的一種，不同于中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤，多由軟脊膜或軟腦膜內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞浸潤擴(kuò)散所致，臨床癥狀多樣，具有隱匿性，早期診斷有一定難度。腦脊液中發(fā)現(xiàn)異形細(xì)胞是確診本病的關(guān)鍵，當(dāng)腦脊液中異形細(xì)胞不典型時，容易與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染混淆，給診斷治療帶來挑戰(zhàn)。我們分析31例腦膜癌病患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征，重點(diǎn)分析細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)，以期為臨床提供參考依據(jù)。

表3 腫瘤標(biāo)志物篩查一覽表(例)

CEACA72-4CA242CA153CA50CA19-9CA125SCCCYFRA21-1合計既往有腫瘤史65213211122既往無腫瘤史82113321627合計147326532749

注：SCC為鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原；CYFRA21-1為細(xì)胞角蛋白19片段；CEA為癌胚抗原

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年6月至2018年6月南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)腰穿腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)異形細(xì)胞確診的腦膜癌病患者31例，其中男13例，女18例；年齡42～73(59.5±8.8)歲；>60歲16例(51.6%)；>70歲2例(6.5%)。從發(fā)病至就診時間1～180(42.8±40.2)d。

1.2 臨床表現(xiàn) 31例患者中，以頭痛為主要表現(xiàn)28例(90.3%)，其他表現(xiàn)主要有：行走不穩(wěn)3例、精神癥狀3例、視力下降2例、癲癇發(fā)作2例、記憶力減退1例。既往有腫瘤病史18例(58.1%)，首次發(fā)現(xiàn)腫瘤至診斷腦膜癌病時間3～96(26.33±26.29)個月。既往無腫瘤病史13例(41.9%)，住院篩查出可疑原發(fā)腫瘤患者8例(61.5%)。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)檢查 13例既往無腫瘤病史患者中11例行胸部CT篩查提示：肺部占位5個、肺部結(jié)節(jié)1個。2例患者行全身PET-CT掃描提示：胃癌1例、肺癌伴骨轉(zhuǎn)移1例。綜合既往有腫瘤史患者18例，分析腫瘤分布情況：肺癌18例(64.3%)，其次為乳腺癌4例(14.3%)、胃癌3例(10.7%)，腫瘤分布情況詳見表1。31例患者中，19例行頭顱MRI平掃及增強(qiáng)檢查，均未見顱內(nèi)明顯占位性病變，9例(47.4%)可見腦膜、腦溝不同程度強(qiáng)化，未見明顯腦積水。

表1 腫瘤病史及篩查情況一覽表(例)

胃癌肺癌乳腺癌肺部結(jié)節(jié)合計既往有腫瘤史2124018既往無腫瘤史(本次住院篩查)16018合計3184126

2.2 腫瘤標(biāo)志物 24例患者行腫瘤標(biāo)志物檢查，其中陽性22例(91.7%)；既往有腫瘤病史11例，無腫瘤病史13例。升高腫瘤標(biāo)志物多見于CEA，CA72-4，CYFRA21-1，CA50等，升高指標(biāo)1～5個，多見于1個，數(shù)值升高介于正常值1～295倍之間(1例CEA高達(dá)2 957.88 ng/ml)，具體情況見表2，表3。

表2 腫瘤標(biāo)志物異常數(shù)量一覽表

腫瘤標(biāo)志物異常指標(biāo)數(shù)例數(shù)占比(%)1940.92418.23313.64418.2529.1合計22100.0

2.3 腦脊液細(xì)胞學(xué) 患者常規(guī)行腰穿腦脊液檢查，腰穿時測壓，同時送檢。腦脊液生化(蛋白、糖、氯化物)及腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查(細(xì)胞數(shù)，細(xì)胞分類，找異形細(xì)胞及組織免疫化學(xué)染色)。

腦脊液壓力介于55～650(257.9±178.8)mmH2O，總體腦脊液壓力偏高。腦脊液病理白細(xì)胞計數(shù)>10個/μl患者25例，蛋白>0.4 g/L 30例，糖<2.5 mmol/L 24例，氯<120 mmol/L 24例。中性粒細(xì)胞比例0～37%，淋巴細(xì)胞比例6%～94%，單核細(xì)胞比例5%～94%，吞噬細(xì)胞比例0～50%。

31例患者腦脊液細(xì)胞學(xué)均發(fā)現(xiàn)異形細(xì)胞，其中28例(90.3%)行免疫組織化學(xué)，免疫組化陽性率最高為EMA，陽性28例(100%)，其次為CK陽性25例，弱陽性2例，共計27例，陽性率96.4%。特殊染色PAS陽性24例，弱陽性1例，共25例，陽性率89.3%。結(jié)果提示：8例為轉(zhuǎn)移性腺癌細(xì)胞，20例為轉(zhuǎn)移性癌(另3例未做免疫組化)。依據(jù)既往有無腫瘤病史，將患者分為兩組，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具體情況見表4，表5及圖1～6。

表4 腦脊液細(xì)胞學(xué)結(jié)果一覽表±s)

項(xiàng)目腰穿壓力(mmH2O)白細(xì)胞數(shù)(個)蛋白(g/L)糖(mmol/L)氯化物(mmol/L)既往有腫瘤史(n=18)275.6±202.727.2±20.41.34±1.32.0±1.1116.1±4.7既往無腫瘤史(n=13)177.3±170.133.8±9.50.80±0.42.1±1.3115.9±5.5

表5 免疫組織化學(xué)結(jié)果[例(%)]

免疫組織化學(xué)EMA (陽性)CK (陽性)CKH (陽性)CKL (陽性)PAS (陽性)既往有腫瘤史(n=16)16(100.0)15(93.8)15(93.8)12(75.0)14(87.5)既往無腫瘤史(n=12)12(100.0)12(100.0)10(83.3)9(75.0)11(91.7)

注：EMA為癌細(xì)胞上皮膜抗原，CK為細(xì)胞角蛋白，CKH為細(xì)胞角蛋白高分子，CKL為細(xì)胞角蛋白低分子，PAS為糖原染色

圖1 腦脊液細(xì)胞學(xué)瑞氏染色(×400)癌細(xì)胞散在或成簇分布，大小不等，細(xì)胞深染，細(xì)胞膜有突起，核異型性明顯，核漿比增高圖2 免疫組化結(jié)果 (×400)2A：癌細(xì)胞上皮膜抗原(EMA)陽性；2B：細(xì)胞角蛋白(CK)陽性；2C：細(xì)胞角蛋白高分子(CKH)陽性；2D：細(xì)胞角蛋白低分子(CKL)陽性圖3 糖原染色結(jié)果(×400)過碘酸雪夫染色(PAS)對癌細(xì)胞進(jìn)行特異性染色，結(jié)果陽性

3 討論

MC最早由Beerman于1912年提出，其主要病理表現(xiàn)為癌細(xì)胞局限性浸潤軟腦膜并播散，而不產(chǎn)生明顯的腦膜炎性反應(yīng)[3]。典型的MC臨床表現(xiàn)為劇烈頭痛，伴惡心嘔吐，顱壓升高，可出現(xiàn)視力下降等表現(xiàn)。本研究中，28例表現(xiàn)為頭痛，占90.3%，符合既往文獻(xiàn)報道[4]。然而，臨床上并不是所有頭痛都很典型，本文中有1例患者僅表現(xiàn)為偏側(cè)搏動性頭痛半年，無腫瘤病史，無惡心嘔吐，腰穿壓力正常，臨床上容易漏診。

腫瘤標(biāo)志物對于早期篩查腫瘤的意義已得到公認(rèn)。腫瘤標(biāo)志物主要分為三大類，其中腫瘤胚胎性抗原標(biāo)志物是最常見的一種，包括癌胚抗原(CEA)及甲胎蛋白(AFP)。CEA主要在消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌等組織表達(dá)，尤其是消化道腫瘤。既往研究表明，CEA對于腦膜癌病的診斷敏感性及特異形遠(yuǎn)大于其他指標(biāo)[5]。本研究顯示，14例患者CEA升高，占45.2%，明顯高于其他腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，考慮原因與中國人原發(fā)腫瘤種類有關(guān)。有報道顯示，日本以胃癌多見，歐美以肺癌多見[6]。本研究中，18例(58.1%)明確診斷肺癌，明顯高于其他腫瘤，與國內(nèi)外報道一致[7]，提示中國人群需要重點(diǎn)篩查肺癌。不僅血液腫瘤標(biāo)志物有提示意義，石強(qiáng)等[8]研究顯示，腦脊液腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)對MC亦有診斷價值，尤其對早期MC的診斷。本研究中，僅進(jìn)行了血液腫瘤標(biāo)志物檢查，未進(jìn)行腦脊液腫瘤標(biāo)志物檢查。

影像學(xué)表現(xiàn)中，有研究顯示：頭顱MRI增強(qiáng)可見腦膜強(qiáng)化，敏感度66.0%～98.0%，特異度77.0%～97.5%[9]。本文19例患者行頭顱增強(qiáng)磁共振掃描，9例(47.4%)出現(xiàn)腦膜不同程度強(qiáng)化，比例較既往研究低。頭顱增強(qiáng)MRI對于腦膜癌病的無創(chuàng)性診斷有一定幫助。

腦脊液細(xì)胞學(xué)在診斷MC中準(zhǔn)確率達(dá)95.0%[10]，明顯優(yōu)于其他檢測手段。既往研究顯示，初次腰穿腦脊液中查到異形細(xì)胞比例為71.0%，反復(fù)多次腰穿患者，腦脊液陽性率可提高至80.0%～93.0%[11-12]。本文31例患者中，29例為初次腰穿即發(fā)現(xiàn)異形細(xì)胞，考慮與患者病程長，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查水平不斷提高有關(guān)。對于可疑異形細(xì)胞，使用腦脊液免疫組織化學(xué)方法可確定是否為轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞[13-14]。28例患者做了免疫組織化學(xué)檢測，均提示可疑異形細(xì)胞為轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞，對于診斷具有重大意義。其中EMA陽性率達(dá)100.0%，CK陽性率96.4%，PAS特染陽性率89.3%，與既往研究一致[15]。建議發(fā)現(xiàn)疑似異形細(xì)胞時，完善免疫組織化學(xué)檢查，可進(jìn)一步協(xié)助臨床診斷。

腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查不僅能發(fā)現(xiàn)患者異形細(xì)胞，還能反映顱內(nèi)炎癥程度。本研究中，25例患者腦脊液白細(xì)胞計數(shù)升高，占80.6%。同時伴有蛋白升高、糖氯化物降低，這種腦脊液變化需要與化膿性腦膜炎及結(jié)核性腦膜炎相鑒別。一般化膿性腦膜炎細(xì)胞數(shù)明顯升高，中性粒細(xì)胞比例占絕對優(yōu)勢。結(jié)核性腦膜炎細(xì)胞數(shù)輕至中度升高，呈混合細(xì)胞反應(yīng)，中性粒細(xì)胞比例升高，但不占絕對優(yōu)勢。MC患者一般細(xì)胞數(shù)輕度升高、蛋白輕度升高、糖氯化物降低、細(xì)胞分類以淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞為主，偶可出現(xiàn)中性粒細(xì)胞及吞噬細(xì)胞，但不占優(yōu)勢。這一特征性腦脊液細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)在國內(nèi)外類似研究中有報道，考慮原因?yàn)椋篗C患者因轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞刺激腦膜、脊膜，血腦屏障通透性增高，出現(xiàn)非特異性炎癥，可見細(xì)胞數(shù)升高。同時癌細(xì)胞代謝明顯增高，糖酵解增加，從而降低腦脊液糖水平[16]。細(xì)胞數(shù)及蛋白輕度升高的情況下，抗感染及激素治療效果不佳，需積極治療原發(fā)腫瘤。目前對于MC治療尚無統(tǒng)一指南，推薦原發(fā)腫瘤治療的同時進(jìn)行放療、鞘內(nèi)注射化療，延長生存時間[9，17]。

綜上所述，對于中老年患者病程在半年的持續(xù)性頭痛，常規(guī)檢查未見明顯異常，治療效果不佳時，即使沒有腫瘤病史，仍要常規(guī)排除腦膜癌。建議完善頭顱增強(qiáng)磁共振、腫瘤標(biāo)志物及腰穿檢查，尋找異形細(xì)胞。當(dāng)發(fā)現(xiàn)可疑異形細(xì)胞時，完善免疫組織化學(xué)檢測，確診轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞。MC患者預(yù)后差，尚無有效治療，建議盡早診斷、盡早抗腫瘤治療。