何蘊(yùn)藉， 陳秀， 張薇， 鄧飛， 張建， 侯俊宸， 梁明星， 李建， 王俊， 陳亮，張智泓， 唐金海

乳腺癌在國(guó)內(nèi)外一直居女性惡性腫瘤之首，危害女性健康。隨著乳腺癌診療技術(shù)的提高，乳腺癌死亡率逐漸下降，患者生存時(shí)間得以延長(zhǎng)[1]。然而，長(zhǎng)期生存的乳腺癌患者往往存在繼發(fā)很多其他疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中，第二原發(fā)惡性腫瘤是最常見(jiàn)的乳腺癌后繼發(fā)性疾病[2]。研究表明，乳腺癌后繼發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤主要包括子宮內(nèi)膜癌、血液系統(tǒng)腫瘤、肺癌等[3]。其中，乳腺癌常用內(nèi)分泌藥物他莫西芬的長(zhǎng)期使用已被證實(shí)可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌[4]，化療藥物可誘導(dǎo)血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生[5]。肺癌也是較常見(jiàn)的繼發(fā)性原發(fā)癌，臨床上進(jìn)行診治時(shí)需與乳腺癌肺轉(zhuǎn)移進(jìn)行鑒別，而乳腺癌后繼發(fā)肺癌的流行病學(xué)及臨床病理特征的揭示尚不全面，缺乏大數(shù)據(jù)多中心層面的研究。因此，本研究針對(duì)國(guó)內(nèi)外乳腺癌后繼發(fā)肺癌的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，并對(duì)江蘇省人民醫(yī)院的32例配對(duì)標(biāo)本的乳腺癌后繼發(fā)原發(fā)性肺癌的臨床及病理特征進(jìn)行綜合性研究，旨在為乳腺癌繼發(fā)肺癌的臨床診治和后續(xù)研究提供合理的理論支持。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象分為國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)整合和江蘇省人民醫(yī)院相關(guān)標(biāo)本分析。以“乳腺癌breast cancer、肺癌lung cancer、繼發(fā)secondary”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Medline、Web of science數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選相關(guān)文獻(xiàn)后納入相關(guān)信息。同時(shí)回顧性分析2012年1月到2018年6月經(jīng)江蘇省人民醫(yī)院診治的3 670例乳腺癌患者的流行病學(xué)及臨床病理資料。以上內(nèi)容納入研究的標(biāo)準(zhǔn)為：① 乳腺癌為第一原發(fā)癌，排除有其他惡性腫瘤史，所有患者均行手術(shù)治療；② 臨床病理及隨訪資料完整；③ 乳腺癌隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，經(jīng)肺部穿刺活檢或手術(shù)證實(shí)為原發(fā)性肺癌。共納入313例患者。

1.2 流行病學(xué)分析 根據(jù)納入研究對(duì)象的資料，主要分析乳腺癌繼發(fā)肺癌的患者的中位年齡(歲)，乳腺癌與肺癌發(fā)生的中位間隔時(shí)間(月)，乳腺癌繼發(fā)肺癌占乳腺癌的比率。

1.3 臨床病理特征分析 根據(jù)納入研究對(duì)象的資料，主要分析患者乳腺癌手術(shù)后的治療方式，包括化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療；并根據(jù)免疫組織化學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)和乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行亞型分類后進(jìn)行綜合分析：雌激素受體(estrogen receptor，ER)或孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽(yáng)性為：免疫組織化學(xué)染色陽(yáng)性細(xì)胞所占比例達(dá)1%以上。人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的免疫組織化學(xué)為0或+為陰性，+++為陽(yáng)性。HER-2為++則采用熒光原位雜交法(fluorescence in situhybridization， FISH)進(jìn)一步確定[6]。乳腺癌分子分型的劃分依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：① luminal A型：ER及PR陽(yáng)性，HER-2陰性，Ki-67低表達(dá)，多基因分子檢測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低。② Luminal B型：又可分為HER-2陰性(ER陽(yáng)性，HER-2陰性，同時(shí)滿足下列其中1條：Ki-67高表達(dá)；PR陰性或水平較低，多基因分子檢測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高)與HER-2陽(yáng)性(ER陽(yáng)性，HER-2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增，Ki-67及PR表達(dá)水平不限)。③ HER-2過(guò)表達(dá)型：ER及PR陰性，HER-2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增；④ 基底細(xì)胞型：ER、PR、HER-2均陰性。

乳腺癌標(biāo)本根據(jù)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)和乳腺癌的TNM分期進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)分期[7]：T0：無(wú)原發(fā)腫瘤的證據(jù)；T1：腫瘤最大徑≤20 mm；T2：腫瘤最大徑>20 mm而≤50 mm；T3：腫瘤最大徑>50 mm；T4：不論腫瘤大小，已侵犯胸壁、皮膚。N0：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：同側(cè)Ⅰ，Ⅱ水平腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可活動(dòng)；N2：同側(cè)Ⅰ，Ⅱ水平腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，固定或融合，或有同側(cè)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N3：同側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，伴或不伴Ⅰ，Ⅱ水平腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。針對(duì)繼發(fā)肺癌，主要分析其病理類型，與乳腺癌是否為同側(cè)，是否為單發(fā)肺部腫塊。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌繼發(fā)肺癌的流行病學(xué)分析 以“乳腺癌breast cancer、肺癌lung cancer、繼發(fā)secondary”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Medline、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)后發(fā)現(xiàn)，可進(jìn)行整合的乳腺癌繼發(fā)肺癌的中文文獻(xiàn)2篇，英文文獻(xiàn)1篇。分別為：山東省腫瘤醫(yī)院發(fā)表在中華腫瘤雜志的論著“乳腺癌合并原發(fā)性肺癌與乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征分析”[8]；天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文“乳腺，肺雙原發(fā)癌的臨床病理特征及預(yù)后分析”[9]；美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的發(fā)表在Journal of Clinical Oncology的論著“Effect of breast cancer radiotherapy and cigarette smoking on risk of second primary lung cancer”[10]；

表1 4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)乳腺癌繼發(fā)肺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)

機(jī)構(gòu)病例收集時(shí)間乳腺癌手術(shù)總例數(shù)乳腺癌繼發(fā)肺癌例數(shù)患者中位年齡(歲)乳腺癌繼發(fā)肺癌中位間隔時(shí)間(月)乳腺癌繼發(fā)肺癌占乳腺癌的比率山東省腫瘤醫(yī)院2006年1月至2017年1月6 5805555520.8%天津醫(yī)科大學(xué)2000年1月至2015年12月未提供1135960-美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心1965年1月至1989年12月未提供11356.5未提供-江蘇省人民醫(yī)院2012年1月至2018年6月3 670325043.51.4%

此外，本研究納入江蘇省人民醫(yī)院2012年1月到2018年6月診治的3 670例乳腺癌患者中的32例乳腺癌后繼發(fā)原發(fā)性肺癌。4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果詳見(jiàn)表1，可見(jiàn)乳腺癌繼發(fā)肺癌的中位年齡在50～59歲之間，乳腺癌繼發(fā)肺癌的中位間隔時(shí)間在43.5～60個(gè)月之間，乳腺癌繼發(fā)肺癌占所有同期乳腺癌的比率為0.8%～1.4%。

2.2 乳腺癌繼發(fā)肺癌的臨床特征 對(duì)比4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)乳腺癌繼發(fā)肺癌病例的臨床特征(表2)后發(fā)現(xiàn)：江蘇省人民醫(yī)院接受化療的病例占比最高，為93.7%(30/32)；天津醫(yī)科大學(xué)接受放療的病例占比最高，為85.9%(110/128)；山東省腫瘤醫(yī)院和江蘇省人民醫(yī)院接受內(nèi)分泌治療的病例占比較高，分別為67.3%(37/55)及68.75%(22/32)；各家醫(yī)院接受靶向治療的比例均較低。此外，天津醫(yī)科大學(xué)與江蘇省人民醫(yī)院的數(shù)據(jù)提示乳腺癌手術(shù)方式占比有很大不同，根治術(shù)的占比明顯偏高。

表2 乳腺癌繼發(fā)肺癌的臨床特征

機(jī)構(gòu)接受化療比例接受放療比例接受內(nèi)分泌治療比例接受靶向治療比例乳腺癌手術(shù)方式各占比例山東腫瘤醫(yī)院(n=55)89.0%(49)56.4%(31)67.3%(37)未提供未提供天津醫(yī)科大學(xué)(n=128)*93.8%(120)85.9%(110)23.4%(30)10.2%(13)根治術(shù)95.3%(122)保乳術(shù)4.7%(6)美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(n=113)8.0%(9)40.7%(46)未提供未提供未提供江蘇省人民醫(yī)院(n=32)93.7%(30)62.5%(20)68.8%(22)37.5%(12)根治術(shù)56.3%(18)部分或全切34.4%(11)保乳9.4%(3)

*：數(shù)據(jù)包括肺癌繼發(fā)乳腺癌15例2.3 乳腺癌繼發(fā)肺癌的病理特性 對(duì)比4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)乳腺癌繼發(fā)肺癌病例的病理特性(表3)后發(fā)現(xiàn)：乳腺癌病理類型以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主；T1～T2的占比偏高，N0占比最高，臨床分期為Ⅱ期的患者所占比例最多；組織學(xué)分級(jí)的數(shù)據(jù)差異較大，乳腺癌分子分型Luminal型占比最高；肺癌多以肺腺癌為主，且所有肺癌均為單發(fā)肺部腫塊，大部分位于乳腺癌同側(cè)。

3 討論

文獻(xiàn)表明，乳腺癌繼發(fā)肺癌在臨床上占乳腺癌合并孤立性結(jié)節(jié)患者的22.9%～70%[11-12]。已有研究證實(shí)，吸煙和乳腺癌放療是繼發(fā)原發(fā)性肺癌的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5，13-15]。然而，目前仍缺乏乳腺癌繼發(fā)肺癌的流行病學(xué)與臨床病理特征的完整而詳盡的分析。

本研究進(jìn)行流行病學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，乳腺癌繼發(fā)肺癌患者的中位年齡(50～59歲)偏大，反映乳腺癌繼發(fā)肺癌偏高齡，腫瘤進(jìn)展慢，更易出現(xiàn)繼發(fā)性疾病的發(fā)生。乳腺癌繼發(fā)肺癌的中位間隔時(shí)間為43.5～60個(gè)月，反映乳腺癌后繼發(fā)肺癌的間隔時(shí)間較長(zhǎng)，需要密切隨訪。而乳腺癌繼發(fā)肺癌的發(fā)生概率為0.8%～1.4%，這與臺(tái)灣中山癌癥的統(tǒng)計(jì)結(jié)果相一致[16]。

針對(duì)臨床特征分析后發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)患者接受化療后繼發(fā)肺癌的比例更大，美國(guó)患者接受放療的比例更大，提示我國(guó)和歐美乳腺癌繼發(fā)肺癌風(fēng)險(xiǎn)因素與機(jī)制或許存在因人種和生活環(huán)境而導(dǎo)致的差異。此外，天津醫(yī)科大學(xué)和江蘇省人民醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)行根治術(shù)后的乳腺癌患者繼發(fā)肺癌的比例更高(56.3%～95.3%)，臨床上乳腺癌分期不同，手術(shù)方式也不同，提示分期也可能是導(dǎo)致肺癌的不良因素之一。

表3 乳腺癌繼發(fā)肺癌的病理特點(diǎn)

項(xiàng)目山東省腫瘤醫(yī)院(n=55)天津醫(yī)科大學(xué)(n=128)*美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(n=113)江蘇省人民醫(yī)院(n=32)乳腺癌病理類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌:78.2%(43)浸潤(rùn)性小葉癌:10.9%(6)其他:10.9%(6)未提供未提供導(dǎo)管內(nèi)癌:18.8%(6)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌:75.0%(24)其他:6.3%(2)TT1:29.1%(16)T2:60.0%(33)T3及以上:10.9%(6)T1:23.4%(30)T2:39.1%(50)T3及以上:37.5%(48)未提供T1:56.3%(18)T2:43.8%(14)T3及以上:0(0)N未提供N0:42.9%(55)N1:25.8%(33)N2:31.3%(40)未提供N0:68.8%(22)N1:18.8%(6)N2:12.5%(4)臨床分期未提供Ⅰ:17.9%(23)Ⅱ:47.6%(61)Ⅲ:34.3%(44)未提供Ⅰ:37.5%(12)Ⅱ:50.0%(16)Ⅲ:12.5%(4)組織學(xué)分級(jí)1:18.2%(10)2:49.1%(27)3:32.7%(18)1:46.8%(60)2:21.8%(28)3:31.2%(40)未提供1:31.3%(10)2:28.1%(9)3:40.6%(13)分子分型Luminal A:36.4%(20)Luminal B:32.7%(18)HER-2:12.7%(7)基底樣:18.2%(10)未提供未提供Luminal A:12.5%(4)Luminal B:56.3%(18)HER-2:18.8%(6)基底樣:12.5%(4)肺癌病理類型肺鱗癌:45.5%(25)肺腺癌:34.5%(19)小細(xì)胞肺癌:16.4%(9)大細(xì)胞肺癌:3.6%(2)未提供肺鱗癌:18.6%(21)肺腺癌:38.9%(44)小細(xì)胞肺癌:15.9%(18)大細(xì)胞肺癌:6.2%(7)其他:20.4%(23)肺腺癌:100%肺癌與乳腺癌發(fā)生是否為同側(cè)未提供未提供是:61.1%(69)否:38.9%(44)是:59.4%(19)否:40.6%(13)是否為肺部單發(fā)腫塊是:100%否:0是:100%否:0是:100%否:0是:100%否:0

*：數(shù)據(jù)包括15例肺癌繼發(fā)乳腺癌

乳腺癌繼發(fā)肺癌的病理特點(diǎn)分析中提示，病理類型為浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌的乳腺癌患者發(fā)生肺癌的比例更高，T1～T2，N0，臨床分期為Ⅱ期的乳腺癌患者發(fā)生肺癌的占比更大；而組織學(xué)分級(jí)的比較組間差異較大，如天津醫(yī)科大學(xué)與山東省腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)提示乳腺癌組織學(xué)分級(jí)為1～2級(jí)的患者發(fā)生肺癌的比例更高，而江蘇省人民醫(yī)院的數(shù)據(jù)提示組織學(xué)分級(jí)為3級(jí)的患者發(fā)生肺癌的占比更大。從以上結(jié)果可得到的結(jié)論是：臨床病理分期為早中期的乳腺癌患者繼發(fā)肺癌的可能性更大，乳腺癌組織學(xué)分級(jí)與肺癌發(fā)生與否的聯(lián)系并不顯著。既往文獻(xiàn)提示，ER受體，尤其是ER β受體與肺癌存在密切聯(lián)系[17]。山東省腫瘤醫(yī)院發(fā)現(xiàn)Luminal A型，江蘇省人民醫(yī)院發(fā)現(xiàn)Luminal B型的乳腺癌發(fā)生肺癌的比例更高，進(jìn)一步提示ER分子水平隨治療過(guò)程的變化可能會(huì)影響肺癌的發(fā)生發(fā)展，而HER-2過(guò)表達(dá)型及基底樣型繼發(fā)肺癌的占比不高，推測(cè)原因?yàn)镠ER-2過(guò)表達(dá)與基底樣型腫瘤惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，存活時(shí)間短，臨床上更易發(fā)生乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，所有的肺癌均為肺部單發(fā)腫塊，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心與江蘇省人民醫(yī)院的研究結(jié)果表明，肺癌繼發(fā)乳腺癌同側(cè)的比例更高：59.4%～61.1%，肺癌病理類型主要以腺癌為主，因此，提示在乳腺癌隨訪的過(guò)程中，需關(guān)注乳腺癌同側(cè)出現(xiàn)的單發(fā)的肺部腫塊，并與乳腺癌肺轉(zhuǎn)移進(jìn)行鑒別。

綜上所述，本研究結(jié)合國(guó)內(nèi)外4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)對(duì)乳腺癌繼發(fā)肺癌的流行病學(xué)及臨床病理特征進(jìn)行歸納分析，一些結(jié)果與既往報(bào)道文獻(xiàn)相符，一些結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果存在出入，究其原因，考慮為樣本數(shù)量較小，得出結(jié)論還不夠完善。此外，也有研究表明，乳腺癌后繼發(fā)淋巴瘤的預(yù)后與原發(fā)性乳腺癌間存在明顯差異[18]，目前仍缺乏對(duì)乳腺癌繼發(fā)肺癌的預(yù)后分析以指導(dǎo)臨床。而乳腺癌繼發(fā)肺癌以腺癌為主，提示乳腺癌與繼發(fā)肺癌之間存在某種克隆進(jìn)化的聯(lián)系，需要進(jìn)一步進(jìn)行高通量測(cè)序，以尋找到關(guān)鍵分子標(biāo)志，從而進(jìn)一步揭示乳腺癌繼發(fā)肺癌的具體機(jī)制，制定早期干預(yù)與診療策略，提高女性身心健康。