朱文強(qiáng)， 吳震峰， 曹勤洪， 陳志偉， 吳曉宇， 陳徹， 許哲， 李為蘇， 姚學(xué)權(quán)， 劉福坤

在中國(guó)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率均居第4位，早期發(fā)現(xiàn)率低[1]。得益于臨床循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，進(jìn)展期結(jié)直腸癌行新輔助化療在2010年已經(jīng)被臨床指南推薦為標(biāo)準(zhǔn)治療，但10%～20%結(jié)直腸癌確診時(shí)已處于完全梗阻狀態(tài)，需要急診手術(shù)治療[2-4]。若在結(jié)直腸癌進(jìn)展至完全梗阻前的不全梗阻期間，采取治療，可改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，緩解梗阻癥狀，減輕甚至逆轉(zhuǎn)腸管的病理生理變化，變急診手術(shù)為限期手術(shù)。本研究探討對(duì)結(jié)直腸癌伴不全梗阻患者營(yíng)養(yǎng)支持的同時(shí)行新輔助化療的可行性，并觀察新輔助化療聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)患者術(shù)后腹部并發(fā)癥發(fā)生率的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年8月至2016年1月在江蘇省中醫(yī)院消化腫瘤外科接受診治的結(jié)直腸癌伴不全梗阻患者為研究對(duì)象。梗阻程度采用梗阻評(píng)分系統(tǒng)(CROSS)[5]判定：0分為需要持續(xù)減壓；1分為不能經(jīng)口進(jìn)食；2分為能進(jìn)食流質(zhì)或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液；3分為能口服軟、少渣飲食且伴梗阻癥狀；4分為能口服軟、少渣飲食不伴梗阻癥狀。接受新輔助化療患者術(shù)前二次評(píng)分。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 病理診斷為結(jié)直腸腺癌；② 年齡≤70歲；③ 梗阻經(jīng)腹部立位X線片和CT確診；④ 經(jīng)保守治療梗阻癥狀暫時(shí)緩解；⑤ 腸鏡勉強(qiáng)通過(guò)或無(wú)法通過(guò)，梗阻評(píng)分為1分或2分至少伴有排氣者；⑥ 簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)前增強(qiáng)CT提示腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或侵犯周圍組織、臟器；② 有化療或手術(shù)禁忌；③ 既往有腹腔手術(shù)史。 共139例入組，其中男93例、女46例；年齡22～70歲。右半結(jié)腸癌30例，橫結(jié)腸癌24例，左半結(jié)腸癌40例，乙狀結(jié)腸癌33例，上段直腸癌22例。同意新輔助化療87例，拒絕新輔助化療52例。

1.2 治療

1.2.1 治療方案 梗阻評(píng)分為1分患者，予禁食、胃腸減壓、生長(zhǎng)抑素抑制消化液分泌、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)支持、靜脈滴注抗菌藥物(左氧氟沙星、甲硝唑)，觀察12～24 h，梗阻緩解或未加重者繼續(xù)保守治療，梗阻加重者行急診手術(shù)治療；梗阻評(píng)分為2分患者，予禁食、TPN支持、口服抗菌藥物(左氧氟沙星、甲硝唑)，若梗阻加重，評(píng)分變?yōu)?分，則按照1分的治療措施治療，若繼續(xù)加重則行急診手術(shù)治療。貧血嚴(yán)重者予以輸血至血紅蛋白達(dá)80 g/L。

1.2.2 新輔助化療 上段直腸和乙狀結(jié)腸癌灌腸后行腸鏡檢查，右半結(jié)腸、橫結(jié)腸、左半結(jié)腸癌予口服緩瀉藥物(乳果糖)逐步去污后行腸鏡檢查，病理明確后行新輔助化療。采用FOLFOX4化療方案：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注，第1、2天；氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈注射第1天和第2天，氟尿嘧啶600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注第1、2天；每2周為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。

1.2.3 營(yíng)養(yǎng)支持 根據(jù)梗阻評(píng)分變化，營(yíng)養(yǎng)支持方式逐步過(guò)度。評(píng)分為3分患者：腸外營(yíng)養(yǎng)+腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)；評(píng)分為4分患者：腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)+少渣飲食。腸外營(yíng)養(yǎng)由氨基酸、脂肪乳、糖按照一定的比例混合，并補(bǔ)充患者每天所需要的電解質(zhì)和微量元素；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)初期主要由短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，待患者梗阻減輕后過(guò)渡至整蛋白型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑。

1.2.4 手術(shù)方案 拒絕新輔助化療患者，擇期行手術(shù)治療；接受新輔助化療患者，化療結(jié)束后10 d接受手術(shù)治療。腫瘤根治度依據(jù)2010年日本結(jié)直腸癌治療指南[6]。此治療流程經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

化療不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[7]判定。梗阻變化依據(jù)梗阻評(píng)分系統(tǒng)(CROSS)于術(shù)前再次評(píng)分。術(shù)后腹部并發(fā)癥主要包括：切口感染、腹盆腔膿腫、腹腔出血、吻合口瘺、腸梗阻。吻合口瘺依據(jù)引流液的性狀或竇道造影判定；腹、盆腔膿腫依據(jù)有感染癥狀及CT檢查；腹腔出血依據(jù)出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定需要輸血同時(shí)行急診內(nèi)鏡下止血或急診手術(shù)止血處理；術(shù)后腸梗阻依據(jù)為術(shù)后2周沒(méi)有排便、排氣，需依靠腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療[8]。

表2 接受新輔助化療組和拒絕新輔助化療組患者術(shù)后腹部并發(fā)癥發(fā)生率比較[例(%)]

組別例數(shù)切口感染腹、盆腔膿腫腹腔出血吻合口瘺腸梗阻總并發(fā)癥接受新輔助化療組872(2.30)2(2.30)1(1.15)2(2.30)3(3.45)10(11.49)拒絕新輔助化療組527(13.46)4(7.69)0(0)3(5.77)2(3.85)16(30.77)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，logistic回歸分析影響術(shù)后腹部并發(fā)癥發(fā)生率的相關(guān)因素，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療不良反應(yīng)

接受新輔助化療的87例患者均完成2個(gè)療程化療。其中骨髓抑制Ⅰ度6例、Ⅱ度2例，惡心嘔吐Ⅰ度10例、Ⅱ度5例，周圍感覺(jué)神經(jīng)毒性Ⅰ度7例、Ⅱ度1例。

2.2 腸梗阻變化

拒絕新輔助化療患者入院時(shí)梗阻評(píng)分為1分有30例，2分有22例；接受新輔助化療患者入院時(shí)梗阻評(píng)分為1分有49例，2分有38例，術(shù)前再次評(píng)分，評(píng)分均有不同程度變化，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 接受新輔助化療患者化療前后梗阻評(píng)分變化(n=87)

化療前后梗阻評(píng)分變化例數(shù)1分→2分91分→3分281分→4分122分→3分132分→4分25

2.3 術(shù)后腹部并發(fā)癥

139例患者無(wú)圍手術(shù)期死亡。接受新輔助化療組術(shù)后腹部并發(fā)癥發(fā)生率為11.5%(10/87)；拒絕新輔助化療組術(shù)后腹部并發(fā)癥發(fā)生率為30.8%(16/52)，詳見(jiàn)表2。

2.4 術(shù)后腹部并發(fā)癥的單因素方差分析

美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分量表2002(NRS2002)評(píng)分、術(shù)前梗阻評(píng)分、新輔助化療、聯(lián)合臟器切除與術(shù)后腹部并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.5 術(shù)后腹部并發(fā)癥的多因素方差分析

NRS2002評(píng)分、聯(lián)合臟器切除是術(shù)后腹部并發(fā)癥發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。術(shù)前梗阻評(píng)分、新輔助化療是術(shù)后腹部并發(fā)癥發(fā)生率的保護(hù)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

3 討論

目前，以手術(shù)為主的綜合治療是進(jìn)展期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[7-9]。術(shù)前新輔助化療能降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率，且潛在的減少侵犯血管概率[10]。梗阻是進(jìn)展期結(jié)直腸癌的化療禁忌之一[11]，梗阻評(píng)分為1分或2分的不全梗阻患者新輔助化療可行是基于以下原因：① 患者多數(shù)存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)甚至營(yíng)養(yǎng)不良[12]，營(yíng)養(yǎng)支持可以維持或改善營(yíng)養(yǎng)狀況[13]；② 抗菌藥物能抑制腸道菌群，控制梗阻部位感染，減輕局部充血、水腫等炎癥反應(yīng)，從而暫緩梗阻癥狀；③ 口服緩瀉藥物可以逐步去污，短期內(nèi)避免梗阻加重，為腸鏡檢查和新輔助化療創(chuàng)造條件；④ 2個(gè)療程的FOLFOX4化療方案，既避免長(zhǎng)療程的新輔助化療無(wú)效使腫瘤進(jìn)展喪失根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[14-15]的風(fēng)險(xiǎn)，又避免再次梗阻需要急診手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中接受新輔助化療患者，均完成2個(gè)療程的新輔助化療，化療不良反應(yīng)分級(jí)在Ⅱ度以內(nèi)，化療過(guò)程中偶爾出現(xiàn)痙攣性腹痛，對(duì)癥處理后緩解，沒(méi)有出現(xiàn)急性梗阻的情況。

表3 術(shù)后腹部并發(fā)癥的單因素方差分析(n=139)

臨床因素例數(shù)術(shù)后腹部并發(fā)癥[例(%)]χ2值P值臨床因素例數(shù)術(shù)后腹部并發(fā)癥[例(%)]χ2值P值性別2.8340.092 正常8212(14.6) 男10223(22.5)梗阻評(píng)分11.0670.001 女373(8.1) 1～2分6119(31.1)年齡(歲)0.010.922 3～4分787(9.0) ≤606011(18.3)術(shù)前T分期0.8400.359 >607915(19.0) T38116(19.8)糖尿病0.9970.318 T4588(13.8) 有144(28.6)腫瘤分化程度1.7870.409 無(wú)12522(17.6) 高、中分化9315(16.1)腫瘤部位3.3770.497 低分化349(26.5) 右半結(jié)腸305(16.7) 其他122(16.7) 橫結(jié)腸244(16.7)腫瘤大體分型0.4280.513 左半結(jié)腸408(20.0) 腫塊型569(16.1) 乙狀結(jié)腸333(9.1) 潰瘍浸潤(rùn)型8317(20.5) 上段直腸226(27.3)新輔助化療25.6790.000美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)分級(jí)4.2670.039 接受875(5.7) 1、2級(jí)9814(14.3) 拒絕5221(40.4) 3級(jí)4112(29.3)手術(shù)方式0.1710.679BMI(kg/m2)0.2450.621 根治性手術(shù)11120(18.0) ≤18.5354(11.4) 姑息性手術(shù)286(21.4) >18.510422(21.2)聯(lián)合臟器切除15.3700.000營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分量表2002評(píng)分5.7290.017 是2313(56.5) <3分402(5.0) 否11613(11.2) ≥3分9924(24.2)腸造口0.2040.652術(shù)前血紅蛋白(g/L)0.5620.453 是172(11.8) ≤90256(24) 否12224(19.7) >9011420(17.5)平均手術(shù)時(shí)間(min)2.8820.090術(shù)前白蛋白(g/L)0.1640.685 >117587(12.1) ≤30427(16.7) ≤1178119(23.5) >309719(19.6)術(shù)中平均出血量(ml)0.0430.853癌胚抗原(ng/ml)2.1790.140 >1225110(19.6) 升高5714(24.6) ≤1228816(18.2)

表4 術(shù)后腹部并發(fā)癥的多因素方差分析(n=139)

變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤Wald值P值OR值(95%CI)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分量表2002評(píng)分2.2240.9565.4110.0209.240(1.419～60.157)梗阻評(píng)分-1.2730.6274.1150.0430.280(0.082～0.958)新輔助化療-2.6460.67515.3490.0000.071(0.019～0.267)聯(lián)合臟器切除2.4820.69112.8950.00011.967(3.088～46.383)

保守治療只能暫緩梗阻癥狀，隨著腫瘤的進(jìn)展，梗阻必然會(huì)逐漸加重。接受新輔助化療的患者梗阻程度降低可能因?yàn)樾螺o助化療降期所致[9]，而不同的緩解程度可能是化療敏感性的個(gè)體差異[16]。盡可能降低圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率一直以來(lái)是重要的研究課題，術(shù)后一旦出現(xiàn)并發(fā)癥會(huì)極大影響患者生活質(zhì)量，增加住院費(fèi)用，延長(zhǎng)住院時(shí)間[17]。對(duì)進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者而言，術(shù)后腹部并發(fā)癥還會(huì)延遲輔助化療的時(shí)間[17]，甚至縮短生存時(shí)間[18-20]。充分術(shù)前準(zhǔn)備是降低術(shù)后腹部并發(fā)癥的重要措施，不應(yīng)把梗阻完全等同于急診手術(shù)，應(yīng)該重視區(qū)分梗阻程度采取個(gè)體化術(shù)前準(zhǔn)備措施。營(yíng)養(yǎng)支持能維持和改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，應(yīng)根據(jù)梗阻程度的差異采取不同的營(yíng)養(yǎng)支持方案；新輔助化療緩解梗阻程度，為術(shù)前腸道準(zhǔn)備做好充分準(zhǔn)備。良好的營(yíng)養(yǎng)狀況和充分的腸道準(zhǔn)備可降低結(jié)直腸癌伴不全梗阻患者術(shù)后腹部并發(fā)癥發(fā)生率。