孫小飛，何新紅，李文濤

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入治療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

結(jié)直腸癌是歐美發(fā)達(dá)國(guó)家常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率達(dá)50/10萬(wàn)～60/10萬(wàn)。我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈現(xiàn)快速上升趨勢(shì)，2010年在全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率中上升為第6位，5年患病率已躍居第2位［1］。直腸癌的局部復(fù)發(fā)是接受根治性手術(shù)切除患者治療失敗的主要原因之一，10%～25%的患者最終將出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)［2］，直腸癌局部復(fù)發(fā)的治療是結(jié)直腸癌治療的難點(diǎn)，治療效果相對(duì)較差，手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)高、并發(fā)癥多及死亡率高。放療對(duì)出血和疼痛癥狀有一定改善，但對(duì)其他癥狀的控制效果非常有限；而化療主要作為一種姑息性治療手段或放療增敏劑。本研究為直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)冷凍消融治療的前瞻性研究，目前已完成較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，可以為直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)的治療提供有價(jià)值的信息與參考。

1 資料和方法

1.1 患者選擇

本研究經(jīng)每位患者知情同意。入組標(biāo)準(zhǔn)：①直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)病理學(xué)診斷明確；② 術(shù)后二線化療及放療失敗的患者；③ 年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 病灶緊鄰膀胱或腸道等空腔臟器，病灶位于皮下或已侵犯皮膚；② 血小板＜75×109/L或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＞1.5；③ 重要臟器功能衰竭。

1.2 治療過程

患者直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)于門診或住院經(jīng)CT（Philips，64排）引導(dǎo)下穿刺活檢明確病理學(xué)診斷，完善相關(guān)檢查并排除手術(shù)禁忌證后，行CT引導(dǎo)下冷凍消融術(shù)。冷凍針型號(hào)（Cryo-HIT，Galil Medical，17G），術(shù)中采用氬氣制冷，冷凍中心區(qū)域溫度可達(dá)- 140 ℃，單針的制冷范圍為長(zhǎng)4 cm、最大徑2.5 cm的橢球形，均經(jīng)歷2次凍-融循環(huán)。若盆腔病灶靠近膀胱，術(shù)前插導(dǎo)尿管排空膀胱；若盆腔病灶與鄰近腸道難分辨，術(shù)前4 h口服復(fù)方泛影葡胺針6支（76%，20 mL）顯示腸道。保證冰球覆蓋范圍超過病灶邊緣0.5 cm或完全覆蓋病灶。

1.3 隨訪與評(píng)估

統(tǒng)計(jì)技術(shù)成功率、并發(fā)癥發(fā)生率，記錄術(shù)前及術(shù)后患者疼痛評(píng)分［采用數(shù)字評(píng)分法（numerical rating scale，NRS）進(jìn)行疼痛評(píng)分］。治療后影像學(xué)隨訪采用盆腔增強(qiáng)CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），術(shù)后前3個(gè)月至少1次，之后每3個(gè)月1次。術(shù)后療效評(píng)估采用修訂的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST），局部療效評(píng)價(jià)采用靶病灶局部控制率、局部病灶無(wú)進(jìn)展生存期兩個(gè)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者資料

2013年10月—2016年8月共入組31例直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者，其中男性18例，女性13例，年齡34～78歲，平均（57.8±9.7）歲。病灶最大徑2.0～7.0 cm，平均（4.2±1.3） cm。均經(jīng)CT引導(dǎo)下穿刺活檢明確病理學(xué)診斷。31例患者中，骶前復(fù)發(fā)22例，側(cè)方復(fù)發(fā)7例，會(huì)陰復(fù)發(fā)2例。25例（80.6%）患者有明顯的自覺癥狀，包括骶前疼痛、會(huì)陰部墜脹或疼痛、下肢疼痛或麻木感、里急后重感及排尿困難或血尿等。

2.2 治療及并發(fā)癥情況

31例直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者共行36次冷凍消融，5例患者行2次盆腔冷凍消融術(shù)。本研究技術(shù)成功率為100%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為16.7%（6/36），包括小便困難、患側(cè)肌力下降、骶前膿腫及重度組織凍傷。3例小便困難膀胱區(qū)熱敷無(wú)效后予以導(dǎo)尿，導(dǎo)尿管均于術(shù)后3 d內(nèi)拔除。1例術(shù)后患側(cè)下肢肌力由4級(jí)降為2級(jí)，予以甘露醇脫水、彌可?？诜I(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，術(shù)后1個(gè)月隨訪肌力基本恢復(fù)。1例骶前膿腫予以膿腫引流、每天兩次甲硝唑溶液沖洗及抗生素靜脈滴注，術(shù)后2周膿腔消失。1例Ⅳ度局部?jī)鰝?，予以清?chuàng)、切除壞死組織及創(chuàng)面沖洗，后分次臀大肌填充、植皮予以修復(fù)（圖1）。

圖1 Ⅳ度局部?jī)鰝捌涮幚?/p>

2.3 隨訪評(píng)估

患者隨訪時(shí)間為從末次盆腔腫瘤冷凍消融術(shù)后第1天至患者死亡或最后一次隨訪，共16～50個(gè)月。術(shù)前、術(shù)后第3天和術(shù)后12個(gè)月NRS疼痛評(píng)分分別為（4.3±2.4）分、（1.4±1.2）分和（4.5±2.7）分?；颊咝g(shù)前與術(shù)后第3天NRS疼痛評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）；術(shù)前與術(shù)后12個(gè)月NRS疼痛評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.854）。術(shù)后1年內(nèi)靶病灶局部控制率為61.3%，局部病灶無(wú)進(jìn)展生存期為（15.1±1.8）個(gè)月（圖2）。31例患者中，死亡20例，存活9例，失訪2例。20例死亡患者中，19例為腫瘤相關(guān)原因死亡，1例患者家屬拒絕告知死亡原因。總生存期（overall survival，OS）為（17.9±2.3）個(gè)月（圖3）。

圖2 局部病灶無(wú)進(jìn)展生存期

圖3 總生存期

3 討 論

直腸癌的局部復(fù)發(fā)定義為發(fā)生在小骨盆內(nèi)的任何直腸癌的復(fù)發(fā)。目前，直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的分類尚未有準(zhǔn)確的定義及界定，僅有荷蘭的一項(xiàng)前瞻性后續(xù)隨訪分析對(duì)局部復(fù)發(fā)進(jìn)行了較為明確的分類［3］，這也是目前應(yīng)用最廣泛的分類方法。該研究根據(jù)隨訪影像學(xué)復(fù)發(fā)位置，將局部復(fù)發(fā)分為5種類型：骶前復(fù)發(fā)、前方復(fù)發(fā)、吻合口復(fù)發(fā)、側(cè)方復(fù)發(fā)及會(huì)陰復(fù)發(fā)。直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)初期缺乏特異性癥狀，多數(shù)無(wú)明顯不適。局部復(fù)發(fā)的診斷強(qiáng)調(diào)規(guī)律的定期隨訪。一項(xiàng)671例患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，70%的局部復(fù)發(fā)是在術(shù)后常規(guī)隨訪過程中發(fā)現(xiàn)的［4］。局部復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響直腸癌患者的生活質(zhì)量和生存期。

冷凍消融又稱冷凍療法（cryotherapy）或冷凍外科（cryosurgery）。其原理為探針穿刺腫瘤后迅速降溫（核心溫度可達(dá)-160～-196 ℃）形成冰球，維持一段時(shí)間后再快速升溫，此一降一升為1個(gè)循環(huán)，如此幾個(gè)循環(huán)，反復(fù)凍融使腫瘤區(qū)域壞死。降溫后細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外迅速形成冰晶，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫水、破裂；同時(shí)，冷凍使微血管收縮、血流減慢及微血栓形成，阻斷血流，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺血壞死。

目前，應(yīng)用較為廣泛的冷凍系統(tǒng)多基于氬氣制冷，主要有Cryo-HIT及CryoCare兩種系統(tǒng)，可允許放置1～15個(gè)直徑1.5～2.4 mm的冷凍探針。每個(gè)探針通過冷凍-融化-冷凍模式達(dá)到所在區(qū)域的腫瘤壞死，治療過程中通過B超、CT或MRI介導(dǎo)，腫瘤組織內(nèi)形成的冰球清晰可見，使消融區(qū)域與周圍組織之間形成鮮明的邊界［5］。當(dāng)腫瘤靠近重要組織臟器，由于冰球?qū)χ車M織結(jié)構(gòu)的損傷可限制在其最外側(cè)邊界的3～7 mm內(nèi)［6］，操作者可據(jù)此最大限度地滅活腫瘤病灶，同時(shí)不損及周圍重要組織臟器。冷凍治療中，冰球明確可見大大增加了操作安全性及術(shù)者信心，其應(yīng)用日益廣泛。2000年冷凍消融首先應(yīng)用于前列腺癌的治療［7］，后來(lái)逐漸擴(kuò)展到肝、肺、腎、乳腺、子宮、卵巢、骨及皮膚與各種軟組織的良惡性腫瘤。直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)冷凍消融治療的研究報(bào)道很少，可能有以下原因：① 盆腔結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腸管、輸尿管、膀胱、子宮及神經(jīng)等組織臟器的干擾使得治療風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高；② 即使有少量報(bào)道，但缺乏長(zhǎng)期隨訪及有效分析，療效不能肯定，使治療者信心不足。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，盆腔腫瘤冷凍消融的并發(fā)癥有疼痛、出血、血小板降低、腸穿孔、腸梗阻、膀胱損傷、神經(jīng)損傷、組織凍傷及冷休克等，其中冷休克為最嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要由于腫瘤溶解、大量炎癥因子釋放入血造成［8］。

在前期臨床工作中，本中心對(duì)部分直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者進(jìn)行了射頻消融治療，發(fā)現(xiàn)患者的耐受性較差，可能是相對(duì)于冷刺激，神經(jīng)對(duì)熱刺激更為敏感；此外，由于缺乏明確的消融邊界，為避免累及周圍重要組織器官，治療過程較為保守。而CT引導(dǎo)下冷凍消融可明確低密度邊界，通過逐漸增大冷凍功率、降低神經(jīng)敏感性而提高患者的耐受性。為此，筆者進(jìn)行了本前瞻性研究，探索直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)冷凍消融治療的可行性、安全性及有效性，以期提供一種新的治療方法。本研究技術(shù)成功率為100%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為16.7%，無(wú)圍手術(shù)期死亡發(fā)生。本研究最嚴(yán)重的并發(fā)癥為1例Ⅳ度局部?jī)鰝?，通過清創(chuàng)、創(chuàng)面沖洗、切除壞死組織、分次臀大肌填充和植皮完成修復(fù)。分析原因如下：盡管按照一般標(biāo)準(zhǔn)即冷凍范圍超過腫瘤10 mm操作，但病灶較靠近皮膚，缺乏肌肉組織的保護(hù)，而脂肪組織對(duì)低溫的耐受性較差，易發(fā)生脂肪溶解。本研究中，術(shù)后患者短期內(nèi)疼痛緩解明顯，患者口服鎮(zhèn)痛劑的劑量明顯減少。冷凍消融對(duì)疼痛的緩解作用在骨腫瘤中報(bào)道較多［9］。術(shù)后1年內(nèi)靶病灶局部控制率為61.3%，局部病灶無(wú)進(jìn)展生存期為（15.1±1.8）個(gè)月。目前，直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)冷凍消融治療的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)極少，僅有徐克成等［10］報(bào)道6例復(fù)發(fā)性Ⅲ期直腸肛管癌冷凍-125I粒子治療，近期療效較好，其中3例生存2年以上，1例已無(wú)病生存41個(gè)月。在前期研究［11］的基礎(chǔ)上，本研究隨訪16～50個(gè)月，獲得了較長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)，以期為相關(guān)臨床及科研工作者提供參考。

值得一提的是，最新研究表明，對(duì)肝臟腫瘤進(jìn)行射頻消融，在腫瘤病灶凝固性壞死的同時(shí)也會(huì)誘導(dǎo)一些不良反應(yīng)，如消融區(qū)域殘留腫瘤組織，消融區(qū)域周圍正常肝組織甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生、生長(zhǎng)及增殖，稱為“脫靶效應(yīng)”（offtarget effect）［12-14］。直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)的冷凍消融治療是否存在脫靶效應(yīng)，目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。如果冷凍消融也存在脫靶效應(yīng)，如何識(shí)別、抑制脫靶效應(yīng)是面臨的挑戰(zhàn)，也是研究的熱點(diǎn)。還有研究者認(rèn)為，冷凍聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈區(qū)域化療、125I粒子植入放療及腹腔熱灌注化療等可能會(huì)有更好的療效。此外，針對(duì)直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)，局部治療結(jié)合全身治療的理念被日漸認(rèn)可，如冷凍消融聯(lián)合化療、免疫治療，相關(guān)研究有待開展。