羅靜，陳杰，庹有林

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院乳腺科，四川 成都 610072)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其主要發(fā)病機(jī)制是乳腺上皮細(xì)胞發(fā)生癌變，無限增殖，使乳房結(jié)構(gòu)被破壞，進(jìn)而發(fā)生乳頭溢乳、疼痛、乳腺腫塊等癥狀[1]。目前治療乳腺癌的一線抗癌藥包括蒽環(huán)類和紫杉醇類化藥，其療效明顯，但患者容易出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致治療失敗[2]。臨床治療晚期乳腺癌的主要目標(biāo)是延緩病情、延長生存期及提高患者生活質(zhì)量?？ㄅ嗨麨I最初由羅氏公司開發(fā)而成，其作用機(jī)制是進(jìn)入體內(nèi)后可轉(zhuǎn)變成5-氟尿嘧啶(5-Fu)發(fā)揮抗腫瘤作用，適用于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可單用也可聯(lián)合應(yīng)用[3]。為了探討TAC方案聯(lián)合卡培他濱對晚期乳腺癌患者的療效分析及對血清腫瘤標(biāo)志物的影響，本文選取本院收治的120例乳腺癌患者進(jìn)行對比研究?，F(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本組研究對象選取2013年10月至2016年12月本院收治的120例乳腺癌患者，根據(jù)患者的選擇分為觀察組和對照組，各60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)過病理學(xué)確診為晚期乳腺癌；無用藥禁忌癥；臨床分期為III或IV期；卡氏(Karnofsky)評分>60分；預(yù)計(jì)生存期在3個月以上；近1個月內(nèi)未接受過其他放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心肝腎等臟器功能障礙；對研究藥物過敏；精神疾??；妊娠及哺乳期婦女；合并其他惡性腫瘤。其中觀察組年齡34～62歲，平均(44.2±3.4)歲，病程0.5～1.6年，平均(1.14±0.17)年，轉(zhuǎn)移部位：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例，肝轉(zhuǎn)移16例，骨轉(zhuǎn)移14例，肺轉(zhuǎn)移7例，軟組織轉(zhuǎn)移4例；單臟器轉(zhuǎn)移35例，多臟器轉(zhuǎn)移25例；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌22例，浸潤性小葉癌17例，導(dǎo)管內(nèi)癌11例，黏液癌7例，乳頭狀癌3例。對照組年齡33～63歲，平均(44.9±3.7)歲，病程0.4～1.7年，平均(1.20±0.18)年，轉(zhuǎn)移部位：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例，肝轉(zhuǎn)移14例，骨轉(zhuǎn)移13例，肺轉(zhuǎn)移8例，軟組織轉(zhuǎn)移4例；單臟器轉(zhuǎn)移20例，多臟器轉(zhuǎn)移17例；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌21例，浸潤性小葉癌18例，導(dǎo)管內(nèi)癌10例，黏液癌9例，乳頭狀癌2例。本研經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)；均簽署知情同意書。兩組患者的一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組采用TAC化療方案：化療前給予地塞米松、苯海拉明預(yù)防紫杉醇過敏反應(yīng)，給予格拉司瓊止吐。多西紫杉醇[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20140039]75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10930105)50 mg/m2，靜脈滴注，第1天；環(huán)磷酰胺(通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H22022673)500 mg/m2，靜脈滴注，第1天。每21 d為1個周期，連續(xù)治療2個周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20073024)，口服2 500 mg/m2，分早晚2次，飯后服用，每21 d為1個周期，連續(xù)治療2個周期?；熃Y(jié)束后均給予患者漱口水等口腔護(hù)理。

1.3 觀察指標(biāo)

(1) 治療效果評價：治療結(jié)束后，根據(jù)療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價；(2) 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)：在治療前后，抽取患者靜脈血4 mL，加入EDTA抗凝，以3 000 r/min離心，收集上清保存于-80 ℃待檢。癌胚抗原(CEA)采用放射免疫法檢測，試劑盒來自上海信帆生物科技有限公司。卵巢癌相關(guān)抗原(CA125)、癌相關(guān)糖蛋白抗原(CA15-3)采用化學(xué)發(fā)光法檢測，試劑盒來自廈門市波生生物技術(shù)有限公司。檢測設(shè)備為Roche Cobas6000全自動生化分析儀；(3) 血清細(xì)胞因子：P53陽性率采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒來自鄭州安塞生物科技有限公司，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒均來自上?？道噬锟萍加邢薰?；(4) 生存情況：對所有患者進(jìn)行為期2年的隨訪，記錄兩組患者中位疾病進(jìn)展時間(TTP)、中位總生存期(OS)及1年存活率；(5) 不良反應(yīng)發(fā)生情況：在整個治療過程中，注意觀察并記錄患者的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等。

1.4 療效評價

根據(jù)WHO相關(guān)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[4]：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失超過1個月；部分緩解(PR)：腫瘤體積降低幅度超過50%，持續(xù)時間超過1個月；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積降低幅度低于50%，大于25%，持續(xù)時間超過1個月；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增大超過25%?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。臨床收益率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對結(jié)果進(jìn)行分析和處理，腫瘤標(biāo)志物、血清細(xì)胞因子、生存情況、為計(jì)量資料，用t檢驗(yàn)方法分析；近期療效、臨床癥狀、毒副作用發(fā)生情況為計(jì)數(shù)資料，用檢驗(yàn)方法分析。當(dāng)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組的ORR和DCR(56.7%、86.7%)顯著高于對照組(33.3%、68.3%)(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 近期療效的比較[n(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的比較

治療前兩組患者CEA、CA125、CA15-3無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者CEA、CA125、CA15-3變化均顯著下降(P<0.05)，觀察組CEA、CA125、CA15-3水平均顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的比較

*P>0.05，兩組治療前比較；#P<0.05，兩組治療后比較；△P<0.05，治療前后比較。

2.3 血清細(xì)胞因子的比較

治療前兩組患者血清P53、VEGF、MMP-9水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者P53、VEGF、MMP-9水平均有顯著性差異(P<0.05)，治療后，觀察組血清P53、VEGF、MMP-9水平均顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 血清細(xì)胞因子的比較

*P>0.05，兩組治療前比較；#P<0.05，兩組治療后比較；△P<0.05，治療前后比較。

2.4 生存情況的比較

觀察組TTP、OS及1年生存率均顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 生存情況的比較

2.5 毒副作用發(fā)生情況的比較

兩組患者毒副作用發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表5。

表5 毒副作用發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討論

乳腺癌是女性群體發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，近年來，其發(fā)病率持續(xù)上升。該病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，晚期乳腺癌在治療后依然很容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)性，因此死亡率較高，對患者的生命安全造成嚴(yán)重危害[5]。目前臨床上對于晚期乳腺癌主要通過化療來延長生存期，緩解癥狀，提高患者生活質(zhì)量[6]。

卡培他濱是一種 5-Fu前提藥物，對腫瘤細(xì)胞具有選擇性活性，其作用機(jī)制是在口服進(jìn)機(jī)體后，在肝臟和腫瘤細(xì)胞中，通過胞苷脫氨酶代謝轉(zhuǎn)化，最后經(jīng)過胞苷磷酸化酶作用轉(zhuǎn)化為5-Fu，產(chǎn)生抗腫瘤作用。在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化所有胞苷磷酸化酶顯著高于正常組織，因此腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度遠(yuǎn)高于其他組織，產(chǎn)生抗腫瘤活性更高，而對正常細(xì)胞的毒副作用較低[7]。有許多研究[8]表明，對于蒽環(huán)類和紫杉醇耐藥的乳腺癌，應(yīng)用卡培他濱單獨(dú)治療，其臨床緩解率為20%～26%，因此目前卡培他濱與其他藥物聯(lián)合的治療方案在臨床上廣泛應(yīng)用。

TAC方案是臨床用于治療乳腺癌的一線治療方案，其組成包括多西紫杉醇、環(huán)磷酰胺和吡柔比星。其中多西紫杉醇是一種抗微管藥物。微管蛋白的聚合和解聚處于一個動態(tài)平衡，多西紫杉醇可以加速微管蛋白的聚合，延緩其解聚作用，從而保持微管蛋白穩(wěn)定，使細(xì)胞被抑制在細(xì)胞周期的G2和M期，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞有絲分裂時無法形成運(yùn)動的紡錘體，抑制細(xì)胞的分裂與增殖，產(chǎn)生抑癌作用[9]。環(huán)磷酰胺是一種烷化劑類藥物，進(jìn)入機(jī)體后在一系列作用下可分解出烷化作用很強(qiáng)的磷酰胺氮芥，對腫瘤細(xì)胞的DNA造成破壞，抑制其增殖，產(chǎn)生抗腫瘤[3]作用。吡柔比星是一種細(xì)胞周期非特異性藥物，可嵌入DNA，破壞其轉(zhuǎn)錄過程，還可使DNA與TopoII形成復(fù)合物保持穩(wěn)定，抑制其斷裂-再連接反應(yīng)，最終抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

本文研究結(jié)果表明，觀察組的ORR和DCR(56.7%、86.7%)顯著高于對照組(33.3%、68.3%)(P<0.05)。觀察組TTP、OS及1年生存率均顯著高于對照組(P<0.05)。說明TAC方案聯(lián)合卡培他濱對晚期乳腺癌的近期療效顯著，且有效延長其中位疾病進(jìn)展時間和中位總生存期，卡培他濱與TAC方案諸藥分別從不同的作用機(jī)制，抑制細(xì)胞DNA的合成、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂過程，產(chǎn)生協(xié)同作用，加強(qiáng)抗腫瘤藥效。

CEA是一種多黏蛋白復(fù)合物，是最常用的腫瘤標(biāo)志物，在多種腫瘤疾病中均有顯著升高[10]。CA125是一種卵巢癌相關(guān)抗原，在卵巢癌中的陽性率高達(dá)97.1%，在乳腺癌中的陽性率為21.0%。CA15-3是一種乳腺癌相關(guān)抗原，存在于乳腺癌細(xì)胞內(nèi)，可通過細(xì)胞膜進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清CA15-3水平顯著提高，其具有較強(qiáng)的器官特異性，因此是乳腺癌最常用的診斷指標(biāo)[11]。本文結(jié)果中，觀察組CEA、CA125、CA15-3水平均顯著低于對照組(P<0.05)。提示經(jīng)過聯(lián)合化療，腫瘤病灶體積變小，使得腫瘤細(xì)胞分泌的腫瘤標(biāo)志物水平顯著降低，患者的病情得到有效緩解。

P53本身是一種抑癌基因，其主要作用是阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡及抑制腫瘤血管的生成，50%的惡性腫瘤都會發(fā)生該基因的突變，突變型P53不僅喪失抑癌作用，還會抑制細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[12]。P53在多種腫瘤組織中均呈高表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。VEGF是已知最強(qiáng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，可促進(jìn)腫瘤新生血管的生成過程，會促進(jìn)腫瘤組織生長、和轉(zhuǎn)移。VEGF水平與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)主要由結(jié)締組織、腫瘤細(xì)胞等分泌，MMP-9與腫瘤血管的生成有密切關(guān)系，并且其還可上調(diào)VEGF水平，進(jìn)一步誘導(dǎo)血管生成。兩者互相作用，共同促進(jìn)腫瘤血管的生成[13-14]。本文研究結(jié)果中，觀察組血清P53、VEGF、MMP-9水平均顯著低于對照組(P<0.05)。提示TAC方案聯(lián)合卡培他濱可有效阻滯腫瘤細(xì)胞的生長，減少P53、VEGF、MMP-9的分泌，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成，防止其進(jìn)一步發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移等惡化。因此說明在乳腺癌的發(fā)展過程中，有CEA、CA125、P53、VEGF等腫瘤相關(guān)因子參與，共同促進(jìn)病情的進(jìn)展。另外，觀察組和對照組胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因?yàn)榭ㄅ嗨麨I的靶向性作用，主要在腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤活性，而對正常細(xì)胞的毒副作用較低，因此兩者聯(lián)合后并不會明顯增加毒副作用發(fā)生率。

綜上，TAC方案聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌療效顯著，可有效改善血清腫瘤標(biāo)志物，減少復(fù)發(fā)率，提高生存率。