王思寧，顏培宇，彭萬年

(1.澳門科技大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，澳門 999078；2.四川省八一康復(fù)中心 四川 成都 610000)

糖尿病是目前人類除惡性腫瘤、心腦血管疾病外的世界第三大疾病。我國是全球糖尿病患病人數(shù)最多的國家，根據(jù)全國性調(diào)查，在過去的30年中，我國糖尿病患病率急劇增加，從1980年的0.67%激增到2013年的10.9%[1]，對人類健康造成巨大威脅。糖尿病屬中醫(yī)“消渴”、“消癉”等范疇，歷代醫(yī)家普遍認為陰虛燥熱為糖尿病基本病機，滋陰清熱似已成為治療糖尿病唯一正治之法，驗之臨床獲愈者雖眾，罔效者亦不寡。

人體之所以出現(xiàn)疾病是因為陽氣的虛損，糖尿病的發(fā)生亦是如此。陽虛氣化不利，水津不布而發(fā)燥渴，而糖即陰精，糖的長期丟失則致陰精虧損，陰虛則更助燥熱，可見陽氣的虛衰與糖尿病的發(fā)生發(fā)展有密切的聯(lián)系。自古以來從陽虛論治糖尿病記載頗多，《靈樞·五變》中既有所云：“人之善病消癉者，何以候之？少俞答曰：五臟皆柔弱者，喜病消癉。” 說明五臟虛弱者易患糖尿病，而臟腑功能減退的重要標(biāo)志就是陽氣的虛衰。漢·張仲景《金匱要略》中云：“男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便一斗，腎氣丸主之?！?，開創(chuàng)了溫陽法治療糖尿病的先河，并沿用至今。金·劉完素雖以寒涼派著稱，但其治消并不忘溫陽之法，《素問病機氣宜保命集》中云：“八味丸，治腎消大病……桂、附四時加減”。至明·張景岳已明確提出“陽虛致消”的觀點。清·喻昌和清·張璐更分別在《醫(yī)門法律·消渴門》和《張氏醫(yī)通》中云：“治消渴病，用寒涼太過，乃至水勝火湮，猶反，漸成腫滿不救，醫(yī)之罪也。”；“渴家誤作火治，涼藥亂投，促人生命?！碧嵝厌t(yī)生切不可一見糖尿病便投以苦寒之劑。近年來，從陽虛論治糖尿病的觀點已日益受到大家的關(guān)注，有關(guān)臨床及實驗研究也穩(wěn)步增多并已初具規(guī)模，但其用藥特點和規(guī)律并未得到系統(tǒng)的分析整理，極大的限制了從陽虛論治糖尿病的臨床應(yīng)用。本研究搜集近30年從陽虛論治糖尿病的相關(guān)臨床研究類文獻，采用頻次分析、聚類分析方法對從陽虛論治糖尿病的用藥規(guī)律進行分析，得出4種用藥組合，可供糖尿病患者中從陽虛論治的臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索方法

以中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)為檢索源，采用計算機檢索與人工檢索相結(jié)合的方法。選擇跨庫高級檢索為檢索入口。以((陽虛或溫陽或扶陽)和(糖尿病或消渴或消癉)為檢索詞，分別采用主題檢索和關(guān)鍵詞檢索。檢索時間為1988年1月至2018年1月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 從陽虛論治糖尿病的臨床研究類文獻；研究對象為明確診斷糖尿病者；干預(yù)方式以內(nèi)服中藥為主；所用中藥方劑須列出藥物組成；文獻所載臨床療效清晰。符合上述全部標(biāo)準(zhǔn)的文獻予以納入。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 從陽虛論治糖尿病的綜述類、動物實驗等非臨床研究類文獻；糖尿病合并并發(fā)癥；糖尿病合并其它嚴(yán)重疾病。符合上述任一標(biāo)準(zhǔn)的文獻予以排除。

1.3 研究方法

對納入的文獻進行數(shù)據(jù)規(guī)范化處理，記錄其方藥組成，對于兼證加減用藥則不予記錄。參照黃兆勝主編的《中藥學(xué)》(人民衛(wèi)生出版社，2002年第一版)進行有關(guān)中藥藥名的規(guī)范化并對其進行歸類，未有明確分類的藥物則列為其它。利用Excel建立藥物數(shù)據(jù)庫，將錄入結(jié)果導(dǎo)入至SPSS中，對數(shù)據(jù)進行頻次分析和聚類分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

通過使用Microsoft Excel 2013進行藥物頻次分析，在頻次分析的基礎(chǔ)上使用IBM SPSS Statistics 24對使用頻率≥1%的高頻藥物進行聚類分析。

2 結(jié)果

經(jīng)過上述的文獻整理分析，共納入文獻61篇，涉及藥物107味，總計使用頻數(shù)為733次。

2.1 藥物頻次分析

使用Microsoft Excel 2013對107味藥物進行頻次分析，其中使用頻數(shù)前50位的的藥物累計頻率達87.040%，見表1。

對107味藥物進行頻次分析，其中使用頻率最高的前十位藥物(累計頻率達44.475%)為熟附子、茯苓、白術(shù)、山藥、山茱萸、黃芪、肉桂、干姜、炙甘草、黨參，其中補虛藥5味(白術(shù)37味次、山藥35味次、黃芪30味次、炙甘草25味次、黨參22味次)，溫里藥3味(熟附子47味次、肉桂29味次、干姜28味次)，利水滲濕藥1味(茯苓39味次)，收澀藥1味(山茱萸34味次)。

2.2 聚類分析

使用IBM SPSS Statistics 24對使用頻率≥1%的高頻藥物進行聚類分析，結(jié)果如圖1所示。

表1 藥物頻率分布

根據(jù)聚類樹狀圖，可得4個藥物組合：C1：山藥、山茱萸、肉桂、熟地黃、熟附子，此組合的5味藥物累計頻次167次，累計頻率22.782%；C2：黨參、白術(shù)、茯苓、炙甘草、干姜，此組合的5味藥物累計頻次151次，累計頻率20.601%； C3：黃芪、白芍、當(dāng)歸、人參、柴胡，此組合的5味藥物累計頻次76次，累計頻率10.368%；C4：枸杞子、澤瀉、生地黃、牡丹皮、覆盆子，此組合的5味藥物累計頻次71次，累計頻率9.687%。

3 討論

祖國醫(yī)學(xué)歷來重視陰陽，正所謂“天之大寶，只此一丸紅日；人之大寶，只此一息真陽。”陽氣乃機體活動之原動力。《素問·生氣通天論》中云：“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰?！睂τ谔悄虿』颊?，陰津精血較易再生，陽氣耗損實難恢復(fù)，故助陽則陽生陰長，精血自沛；戕陽則陰盛陽歿，氣乃消亡。陽虛在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用不容忽視。多項臨床研究表明，糖尿病證型中陽虛證明顯多于陰虛證，且陽虛證型在糖尿病病程的各個時期均可出現(xiàn)，與發(fā)病時間的長短無相關(guān)性[2-3]。更有大量實驗研究表明溫陽藥物可通過影響炎癥因子、抵抗素mRNA的表達、肝臟組織中GLUT2和肌肉組織中GLUT4蛋白的表達、骨骼肌線粒體Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶以及呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的活性等機制降低血糖[4-6]。故系統(tǒng)總結(jié)從陽虛論治糖尿病的用藥規(guī)律是極其必要的，是提高中醫(yī)藥治療糖尿病臨床治療效果的重要保證。

本研究經(jīng)文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共有61篇文獻符合納入標(biāo)準(zhǔn)，涉及藥物107味，總計使用頻次為733次，對107味藥物進行頻次分析，其中使用頻率最高的前十位藥物(累計頻率達44.475%)為熟附子、茯苓、白術(shù)、山藥、山茱萸、黃芪、肉桂、干姜、炙甘草、黨參，其中補虛藥5味(白術(shù)、山藥、黃芪、炙甘草、黨參)累計頻率達20.328%，溫里藥3味(熟附子、肉桂、干姜)累計頻率達14.188%。在頻次分析的基礎(chǔ)上對使用頻率≥1%的高頻藥物進行聚類分析可得四個藥物組合：C1：山藥、山茱萸、肉桂、熟地黃、熟附子。該組合有腎氣丸組方之神韻，方中以補性平和的熟地黃、山藥、山茱萸，配合性熱善動的附子肉桂，取“少火生氣”、“陰中求陽”之意，既補益陰陽，又陽性致動，使補而不滯，適合腎陰陽兩虛或以陽虛為主者；C2：黨參、白術(shù)、茯苓、炙甘草、干姜，該組合有四君子湯合理中湯之意，健脾益氣溫中除濕，適合脾胃氣虛、陽虛兼有濕滯者；C3：黃芪、白芍、當(dāng)歸、人參、柴胡，該組合有黃芪桂枝五物湯、芪歸建中湯、小柴胡湯之意境，參芪助氣而歸芍養(yǎng)血，柴胡調(diào)暢氣機，適合氣血兩虛兼有氣郁者；C4：枸杞子、澤瀉、生地黃、牡丹皮、覆盆子，該組合生地黃枸杞子平補肝腎，覆盆子酸溫收斂相火，澤瀉瀉腎濁，牡丹皮活肝血，適合肝腎不足證見小便不利者。C1、C2組合藥物累計使用頻率已達43.383%，可見其為從陽虛論治糖尿病的核心方劑，仲景所創(chuàng)腎氣丸開創(chuàng)了溫陽法治糖尿病的先河，此方沿用至今，有大量臨床報道其治療糖尿病效果顯著，且李小可等[7]報道腎氣丸加減治療糖尿病不僅可有效降低血糖，同時可有效干預(yù)糖尿病前期與早期血糖漂移者，降低其血糖波動值。黃英海等[8-9]報道四君子湯、理中湯加減治療糖尿病效果顯著，可廣泛應(yīng)用于臨床。同時現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明：C1組合中山藥、山茱萸的有效成分山藥黃酮、山藥多糖、山藥皂苷、山茱萸總萜類等可通過抑制-糖苷酶的活性和促進hepG2對葡萄糖的消耗等機制降低血糖[10-11]；肉桂、熟地黃、熟附子中的肉桂醛-A、地黃寡糖、附子多糖等有效成分可通過促進胰島素分泌、增加胰島敏感性、改善胰島素抵抗、增加肝糖原合成和降低葡萄糖-6-磷酸酶活性等機制降低血糖[12-14]。C2組合中的黨參、白術(shù)、茯苓的有效成分黨參多糖、白術(shù)多糖、茯苓多糖等可通過保護胰島細胞促進胰島素分泌、改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性等機制降低血糖[15-17]；炙甘草中的甘草酸和甘草黃酮類化合物等有效成分可通過刺激胰島素分泌、抑制胰島素抵抗、抑制-糖苷酶活性等機制降低血糖[18]。通過上述文獻分析，認為有關(guān)糖尿病的治療應(yīng)合理應(yīng)用附子、肉桂、干姜等溫陽藥物，切不可一見糖尿病便投以苦寒之劑?？筛鶕?jù)證侯特點酌情使用上述聚類組合方劑，拓展糖尿病臨床用藥思路，提高中藥治療糖尿病的臨床治療效果。

本文首次對從陽虛論治糖尿病的用藥規(guī)律進行了系統(tǒng)研究，全面檢索近30年來從陽虛論治糖尿病的相關(guān)臨床研究類文獻，對文獻中所用中藥進行了頻次分析及聚類分析，從而初步總結(jié)出從陽虛論治糖尿病的用藥規(guī)律，有利于臨床及科研工作者拓寬科研思路和提供臨床用藥參考。但本研究納入文獻的臨床研究樣本量較少，會在一定程度上影響結(jié)論的客觀性。希望在今后的實踐中開展大規(guī)模、前瞻性的臨床研究，為從陽虛論治糖尿病的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。