王惠萍，王左華，王春霞

(昆明市兒童醫(yī)院·昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南 昆明 650000)

化膿性腦膜炎也稱為細(xì)菌性腦膜炎，大多是暴發(fā)性或急性起病，是由致病菌引起的嚴(yán)重顱內(nèi)感染，各種化膿性細(xì)菌侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)、感染腦膜所致的急性炎癥反應(yīng)綜合征?；撔阅X膜炎好發(fā)于嬰幼兒、小兒時(shí)期，患兒臨床多表現(xiàn)為急性發(fā)熱、畏寒、驚厥、煩躁不安、顱內(nèi)壓升高及上呼吸道感染等癥狀，具有起病急、病情嚴(yán)重、死亡率高等特點(diǎn)[1]。根據(jù)此病的發(fā)病機(jī)制及病理生理特點(diǎn)，合理使用抗生素是臨床治療的關(guān)鍵[2]。目前臨床對(duì)化膿性腦膜炎尚無(wú)統(tǒng)一的抗生素治療方案，尋找一種既安全、又能有效控制癥狀體征，改善療效的藥物方案尤為重要[3]。本研究在常規(guī)氨芐西林鈉舒巴坦鈉治療基礎(chǔ)上聯(lián)合頭孢曲松治療，旨在探討該種藥物方案對(duì)小兒化膿性腦膜炎的臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2015年1月至2017年12月來(lái)昆明市兒童醫(yī)院就治的86例化膿性腦膜炎患兒，入院后詢問(wèn)病史、體格檢查、神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查、實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床典型癥狀表現(xiàn)等，均符合王衛(wèi)平主編《兒科學(xué)》(第8版)[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診，腦膜刺激征陽(yáng)性?；純焊改笇?duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。數(shù)字法隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各43例，其中對(duì)照組男性26例，女性17例；年齡1～7歲，平均(3.3±0.9)歲；實(shí)驗(yàn)組男性28例，女性15例；年齡1～6歲，平均(3.2±1.0)歲。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，兩組患兒在性別、年齡及臨床癥狀觀察方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

根據(jù)患兒個(gè)體實(shí)際情況，入院及時(shí)給予基礎(chǔ)對(duì)癥治療，包括充分休息、補(bǔ)液營(yíng)養(yǎng)支持、物理降溫、合理膳食、糾正水電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡等。對(duì)照組給予常規(guī)抗生素藥物氨芐西林鈉舒巴坦鈉(每1.5 g含氨芐西林1.0 g與舒巴坦0.5 g，石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20013176)治療，靜脈滴注50 mg/kg，每6 h 1次。觀察組在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合頭孢曲松(深圳華潤(rùn)九新藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10983037)治療，50 mg/kg，每12 h 1次。兩組治療期間用藥根據(jù)患兒病情和耐受性酌情調(diào)整，積極處理不良反應(yīng)，每周復(fù)查血常規(guī)、腦脊液常規(guī)，均持續(xù)治療3周。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療期間密切觀察，統(tǒng)計(jì)兩組退熱、體溫血、血常規(guī)和腦脊液恢復(fù)正常時(shí)間。②兩組治療后采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)腦脊液生化指標(biāo)，包括白細(xì)胞數(shù)量、蛋白質(zhì)量濃度以及糖濃度等。③評(píng)估兩組治療效果。療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效：患兒臨床癥狀體征基本消失，血常規(guī)、腦脊液常規(guī)檢查基本恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀有明顯改善，血常規(guī)、腦脊液常規(guī)檢查有一定好轉(zhuǎn)；無(wú)效：未達(dá)到顯效、有效標(biāo)準(zhǔn)，治療后患兒臨床癥狀體征無(wú)可見(jiàn)改善甚至加重，血常規(guī)、腦脊液常規(guī)檢查等無(wú)改善。治療總有效率=(顯效+有效)/總數(shù)×100%。④統(tǒng)計(jì)兩組治療期間的不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床癥狀改善情況比較

兩組均成功完成治療，無(wú)中途退出病例。實(shí)驗(yàn)組退熱時(shí)間、體溫恢復(fù)正常時(shí)間、血常規(guī)恢復(fù)正常時(shí)間、腦脊液恢復(fù)正常時(shí)間均短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒臨床癥狀體征改善情況比較

2.2 兩組患兒腦脊液生化指標(biāo)比較

兩組患兒治療后腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)差異相較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但實(shí)驗(yàn)組腦脊液蛋白質(zhì)量濃度低于對(duì)照組，糖濃度明顯較高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療后腦脊液生化指標(biāo)檢測(cè)比較

2.3 兩組患兒療效評(píng)估比較

實(shí)驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療總有效率比較[n(%)]

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)比較

兩組患兒治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，肝腎功能無(wú)異常改變。兩組僅出現(xiàn)少量輕微過(guò)敏皮疹、嘔吐和轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)調(diào)整劑量好轉(zhuǎn)或未處理自行好轉(zhuǎn)。兩組治療不良反應(yīng)率相較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療期間不良反應(yīng)率比較[n(%)]

3 討論

化膿性腦膜炎作為一種較為嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，致病菌復(fù)雜多樣，其中較常見(jiàn)的有腦膜炎雙球菌、肺炎雙球菌，其次為流行性感冒嗜血桿菌B型、金黃色葡萄糖球菌、鏈球菌、大腸埃希菌等[5]。不同致病菌引起化膿性腦膜炎的病理改變大致相同，主要表現(xiàn)為細(xì)菌啟動(dòng)的炎癥反應(yīng)和缺血性腦損傷，早期確診后及時(shí)給予抗生素治療是控制病情、改善預(yù)后的關(guān)鍵[6]。臨床主要根據(jù)致病菌的種類，選擇相應(yīng)敏感且具有較強(qiáng)通透性的抗生素，氨芐西林是療效確切、使用廣泛的抗生素之一，以往報(bào)道指出氨芐西林能有效透過(guò)血腦屏障，能在腦脊液中保持較高的血藥濃度，并在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮病菌清除作用[7]。但由于以往抗生素藥物管理不合理和耐藥菌的不斷演變，近些年來(lái)單純使用氨芐西林的療效逐漸下降。2017年一項(xiàng)142例化膿性腦膜炎新生兒的病原學(xué)及耐藥性分析報(bào)告[8]顯示：新生兒化膿性腦膜炎致病菌以革蘭陰性菌為主，且致病菌的耐藥性嚴(yán)重，其中大腸埃希菌對(duì)氨芐西林的耐藥率甚至達(dá)到80%以上。說(shuō)明臨床急需尋找新的藥物方案，以改善化膿性腦膜炎患兒預(yù)后和后遺癥風(fēng)險(xiǎn)。氨芐西林鈉舒巴坦鈉是氨芐西林鈉和β內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉的復(fù)合制劑，舒巴坦鈉為半合成β內(nèi)酰胺酶抑制藥，對(duì)淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌和乙酸鈣不動(dòng)桿菌有較強(qiáng)抗菌活性，對(duì)其他細(xì)菌的作用均甚差，但對(duì)金黃色葡萄球菌和多數(shù)革蘭陰性菌所產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。兩藥聯(lián)合后，不僅保護(hù)氨芐兩林免受酶的水解破壞，而且還擴(kuò)大其抗菌譜，對(duì)葡萄球菌產(chǎn)酶株、不動(dòng)桿菌屬和脆弱擬桿菌等細(xì)菌也具良好的抗菌活性。本品對(duì)包括產(chǎn)酶菌株在內(nèi)的葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸球菌屬、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、淋病奈瑟菌、梭桿菌屬、消化球菌屬、消化鏈球菌屬及包括脆弱擬桿菌在內(nèi)的擬桿菌屬均具抗茵活性。

頭孢曲松是第三代頭孢菌素類抗生素，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大活性，對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣腸桿菌等的MIC90為0.12～0.25 mg/L，對(duì)G+、G-均具有較好的抗菌活性，能透過(guò)血腦屏障，維持腦脊液高血藥濃度[9]。有Meta報(bào)告[10]顯示：美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)、澳大利亞新南威爾士州衛(wèi)生部(NSW Health)和英國(guó)蘇格蘭學(xué)院指南網(wǎng)絡(luò)(SIGN)均將頭孢曲松作為化膿性腦膜炎的指南藥物，且建議靜脈給藥維持足夠血藥濃度。本研究顯示實(shí)驗(yàn)組患兒退熱和體溫恢復(fù)正常、血常規(guī)、腦脊液常規(guī)恢復(fù)正常時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P<0.05)，和文獻(xiàn)報(bào)道[11]相吻合，說(shuō)明聯(lián)用頭孢曲松對(duì)控制病情、緩解癥狀體征效果顯著?？戮w林等[12]研究中聯(lián)用頭孢曲松鈉治療化膿性腦膜炎患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的臨床療效顯著優(yōu)于單獨(dú)常規(guī)用藥，也充分支持上述結(jié)論。腦脊液指標(biāo)對(duì)臨床評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病預(yù)后具有重要意義[13]，本研究顯示實(shí)驗(yàn)組治療后腦脊液蛋白質(zhì)量濃度顯降低，說(shuō)明聯(lián)用頭孢曲松有助于緩解免疫炎性反應(yīng)，較低腦脊液抗體水平和蛋白水平。同時(shí)腦脊液糖濃度明顯上升，也一定程度上說(shuō)明該組患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝水平恢復(fù)較好[14]。本研究顯示實(shí)驗(yàn)組治療總有效率優(yōu)于對(duì)照組，且不增加不良反應(yīng)，和文獻(xiàn)報(bào)道[15]相一致，證實(shí)聯(lián)合頭孢曲松治療的有效性和安全性。值得強(qiáng)調(diào)的是，化膿性腦膜炎患兒的病原菌和耐藥性存在地區(qū)差異，抗生素藥物的選擇也不盡相同，因此臨床應(yīng)高度重視早期診斷、病原菌檢查，根據(jù)患兒實(shí)際情況合理使用抗生素。

綜上所述，頭孢曲松聯(lián)合氨芐西林鈉舒巴坦鈉治療小兒化膿性腦膜炎對(duì)積極控制病情、優(yōu)化療效效果顯著，不良反應(yīng)少，可作為臨床治療的參考用藥方案。