林 靜,肖 浩,張虹婷,孟 娟
作者單位:610041成都,四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科 (林靜),華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科過(guò)敏性鼻炎診治中心 (肖浩、張虹婷、孟娟)
圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)60%~70%由IgE介導(dǎo),在2011年前的25年間全球已報(bào)道7000多例[1]。本文報(bào)告1例在麻醉誘導(dǎo)期由IgE介導(dǎo)的琥珀酰明膠嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。
患者,男性,19歲?;颊哂?周前因高處墜落傷半個(gè)月在外院全身麻醉下行腸破裂修補(bǔ)術(shù),術(shù)中無(wú)不良反應(yīng),術(shù)后恢復(fù)順利?;颊呒韧鶡o(wú)過(guò)敏性疾病及其他特殊疾病史,本次入院術(shù)前常規(guī)體格檢查未見(jiàn)異常?;颊呓邮苁中g(shù)前半小時(shí)以頭孢呋辛靜脈滴注,麻醉誘導(dǎo)期給予丙泊酚110 mg、舒芬太尼20 μg、順式阿曲庫(kù)銨15 mg、咪達(dá)唑侖1 mg、鹽酸戊乙奎醚0.5 mg靜脈推注,待患者意識(shí)消失后插入氣管導(dǎo)管,常規(guī)機(jī)械通氣,見(jiàn)氣道壓正常,生命體征平穩(wěn);麻醉維持期先后給予右美托咪啶0.4 μg/(kg·h)靜脈泵入、鹽酸瑞芬太尼0.1 μg/(kg·min)靜脈泵入、硫酸阿托品0.3 mg靜脈推注及氨甲環(huán)酸1 mg緩慢靜脈滴注。術(shù)中因術(shù)野滲血嚴(yán)重,輸入琥珀酰明膠500 ml、乳酸林格液500 ml擴(kuò)容。麻醉誘導(dǎo)1 h后患者血壓降至70/40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),心率90次/min,血氧飽和度98%,體格檢查未見(jiàn)皮疹,雙肺未聞及干、濕啰音,氣道壓正常,考慮低血容量型低血壓,追加琥珀酰明膠500 ml、鈉鉀鎂鈣葡萄糖500 ml靜脈滴注后患者血壓恢復(fù)正常。30 min后患者血壓突然再次降低,最低降至56/30 mm Hg,心率120次/min,出現(xiàn)頻發(fā)房性早搏,體格檢查可見(jiàn)胸部及上肢大面積風(fēng)團(tuán),雙肺未聞及干、濕羅音,氣道壓正常,考慮為圍手術(shù)期過(guò)敏性休克,立即停用所有可疑致敏藥物,給予甲潑尼龍120 mg、腎上腺素10 μg靜脈推注2次,然后給以腎上腺素0.05~0.1 μg/(kg·min)靜脈持續(xù)泵入,建立大通道加快輸注晶體溶液,患者血壓穩(wěn)定后停用腎上腺素,皮疹消失。后續(xù)手術(shù)使用維庫(kù)溴銨替代順式阿曲庫(kù)銨,具體使用藥物、給藥時(shí)間、反應(yīng)發(fā)生時(shí)間見(jiàn)表1。
術(shù)后第3天對(duì)患者進(jìn)行第1次圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)致敏藥物檢測(cè)。根據(jù)麻醉記錄,選用致敏可能性最大的藥物順式阿曲庫(kù)銨、琥珀酰明膠及氨甲環(huán)酸進(jìn)行皮膚試驗(yàn)。先行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test,SPT)(表2),分別以生理鹽水、10 mg/ml組胺 (丹麥ALK-Abelló公司) 為陰性及陽(yáng)性對(duì)照,15~20 min后判讀結(jié)果,以風(fēng)團(tuán)直徑較陰性對(duì)照大3 mm或以上判讀為陽(yáng)性,出現(xiàn)紅斑或癢感者更支持陽(yáng)性判讀[2];SPT呈陰性或可疑陽(yáng)性者則再行皮內(nèi)試驗(yàn) (intradermal test,IDT)。IDT藥品濃度及稀釋液濃度見(jiàn)表2,15 min判讀結(jié)果,皮丘直徑擴(kuò)大3 mm或以上、出現(xiàn)紅斑和癢感者為陽(yáng)性反應(yīng)[3]。本例患者3種可疑致敏藥物SPT、IDT結(jié)果均為陰性,且SPT陽(yáng)性對(duì)照者無(wú)明顯風(fēng)團(tuán),僅出現(xiàn)紅斑 (圖1)。
術(shù)后第5周再次行圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)致敏藥物檢測(cè)。此次檢測(cè)的可疑致敏藥物包括咪達(dá)唑侖、順式阿曲庫(kù)銨、丙泊酚、阿托品、氨甲環(huán)酸和琥珀酰明膠,與術(shù)后第3天比較,風(fēng)團(tuán)及紅暈反應(yīng)明顯;琥珀酰明膠1∶100稀釋液IDT患者出現(xiàn)皮丘明顯擴(kuò)大,并伴有明顯紅暈,為強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng) (圖2);順式阿曲庫(kù)銨1∶100稀釋液IDT可見(jiàn)皮丘直徑擴(kuò)大3 mm,無(wú)紅暈,呈可疑陽(yáng)性反應(yīng)(圖3);其余藥物SPT、IDT均呈陰性反應(yīng)。最終診斷:琥珀酰明膠變態(tài)反應(yīng)、順式阿曲庫(kù)銨可疑變態(tài)反應(yīng),建議患者圍手術(shù)期避免用琥珀酰明膠及順式阿曲庫(kù)銨,可用維庫(kù)溴銨替代順式阿曲庫(kù)銨。
表1 藥物致敏可能性分析
表2 皮膚試驗(yàn)藥物濃度及第2次皮膚試驗(yàn)結(jié)果
圖1 第1次可疑致敏藥物皮膚試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性對(duì)照僅呈紅暈反應(yīng),無(wú)明顯風(fēng)團(tuán);順式阿曲庫(kù)銨、氨甲環(huán)酸、琥珀酰明膠皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)及SPT、IDT均為陰性(標(biāo)注圈為皮內(nèi)試驗(yàn)藥物注入皮內(nèi)形成皮丘)
圖2 琥珀酰明膠陽(yáng)性結(jié)果最內(nèi)圈為IDT藥物注射形成皮丘,中間圈為IDT 15 min后擴(kuò)大皮丘,最外圈為IDT 15 min后紅暈范圍
圖3 順式阿曲庫(kù)銨皮內(nèi)試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果最內(nèi)圈為IDT藥物注射形成皮丘,中間圈為IDT 15 min后擴(kuò)大皮丘
流行病學(xué)調(diào)查顯示,法國(guó)圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為1/13 000,其中女性患者高于男性,男女之比為1 ∶3[9],澳大利亞為 1/10 000~20 000[10-11]。歐洲藥物過(guò)敏協(xié)作組曾于2011年總結(jié)了1980年以來(lái)英文和法文文獻(xiàn),表明常見(jiàn)的引起圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的藥物及試劑依次為神經(jīng)肌肉阻滯劑(63%)、乳膠 (14%)、鎮(zhèn)靜催眠藥 (7%)、抗生素(6%)、血漿代用品 (3%)及阿片類(lèi) (2%),其他藥物還有氯已定 (洗必泰)、肝素、亞甲藍(lán)以及非甾體類(lèi)抗炎藥 (non-steroid anti-inflammation drugs,NSAIDs)等,局部麻醉藥過(guò)敏者罕見(jiàn),尚未發(fā)現(xiàn)吸入麻醉劑過(guò)敏的報(bào)道。60%~70%的圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的,在2011年之前的25年間全球報(bào)道的圍手術(shù)期發(fā)生IgE介導(dǎo)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)共7 000多例[1]。我國(guó)目前尚未建立圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)報(bào)告機(jī)制,且圍手術(shù)期嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的病因診斷尚未得到公認(rèn),因此缺乏相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。
在患者嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)作期內(nèi),血清類(lèi)胰蛋白酶測(cè)定為唯一的血液學(xué)檢測(cè)指標(biāo),該指標(biāo)含量的升高是肥大細(xì)胞活化及脫顆粒的標(biāo)志。血清類(lèi)胰蛋白酶在嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生后30 min內(nèi)即開(kāi)始升高,其半衰期約為120 min,隨后逐漸降低[12]。因此歐洲相關(guān)指南推薦,嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生后需進(jìn)行多個(gè)時(shí)點(diǎn)的血清類(lèi)胰蛋白酶檢測(cè),第1次采樣應(yīng)在復(fù)蘇成功后盡早進(jìn)行,第2次采樣在發(fā)作后2 h進(jìn)行,由于血清類(lèi)胰蛋白酶增高可以持續(xù)數(shù)小時(shí),因此6 h內(nèi)采樣均有診斷價(jià)值,第3次采樣應(yīng)在發(fā)作24 h之后進(jìn)行,目的是獲得患者血清類(lèi)胰蛋白酶基線值[6,13]。血清類(lèi)胰蛋白酶的升高為嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的診斷依據(jù),但血清類(lèi)胰蛋白酶檢測(cè)結(jié)果正常也不能排除嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的可能。我國(guó)目前缺乏血清類(lèi)胰蛋白酶檢測(cè)合法商業(yè)化試劑,故嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的診斷主要依據(jù)臨床癥狀及體征,缺乏實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)的支持。
根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度,嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)可分為四級(jí):Ⅰ級(jí)僅有皮膚癥狀,如皮膚潮紅、風(fēng)團(tuán)、血管神經(jīng)性水腫;Ⅱ級(jí)可觀察到不危及生命的癥狀,包括皮膚表現(xiàn)、低血壓、心動(dòng)過(guò)速及呼吸窘迫 (咳嗽、通氣困難);Ⅲ級(jí):威脅生命的癥狀,如心動(dòng)過(guò)速或心動(dòng)過(guò)緩、心律紊亂、支氣管痙攣;Ⅳ級(jí)者可發(fā)生心搏和/或呼吸停止[1]。本例患者嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重程度為Ⅲ級(jí)。嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)可發(fā)生在圍手術(shù)期的任何階段,但90%以上發(fā)生在麻醉誘導(dǎo)期。本例患者嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生在麻醉維持期,相對(duì)少見(jiàn)??傮w來(lái)說(shuō),發(fā)生于麻醉維持期的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)較發(fā)生于誘導(dǎo)期的病因診斷難度更大,因?yàn)樯婕暗目梢芍旅羲幤贩N類(lèi)更多;非IgE介導(dǎo)的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)可能性更大,而皮膚試驗(yàn)可能無(wú)法測(cè)出,需進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn),以明確致敏藥物,如NSAID、某些阿片類(lèi)藥物 (嗎啡、可待因)等。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與可能誘發(fā)藥物和試劑見(jiàn)表3[6]。
血漿擴(kuò)容劑引起的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)占圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的 4%[4,14]。一項(xiàng)共納入 200 906例輸入膠體擴(kuò)容劑患者的多中心前瞻性研究顯示69例發(fā)生嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng),明膠嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為0.038%,高于血漿清蛋白的0.003%、羥乙基淀粉
表3 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與可能的誘發(fā)藥物和試劑
的0.006%和右旋糖苷的0.008%[15];另外一項(xiàng)納入19 593例輸入膠體擴(kuò)容劑患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)43例出現(xiàn)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng),發(fā)生率為0.219%,其中明膠發(fā)生率最高,為0.345%,右旋糖苷為0.273%,血漿清蛋白 0.099%,羥乙基淀粉為0.058%[16]。目前臨床中常用的明膠制劑包括交聯(lián)明膠、尿聯(lián)明膠 (聚明膠肽)及琥珀酰明膠,其中交聯(lián)明膠過(guò)敏率為0.62%,尿聯(lián)明膠為0.15%~0.85%(0.05%為嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)),琥珀酰明膠為0.07%~0.34%(0.016%為嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng))[17],可見(jiàn)在明膠中琥珀酰明膠過(guò)敏率最低。明膠引起變態(tài)反應(yīng)的機(jī)制目前尚未明確,僅部分是由IgE介導(dǎo)的,所以部分明膠過(guò)敏的患者可通過(guò)皮膚試驗(yàn)確診[18-20],亦可進(jìn)行明膠sIgE檢測(cè) (瑞典賽默飛世爾公司,C74)。明膠皮膚試驗(yàn)和 (或)sIgE檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性可確診明膠過(guò)敏,但陰性結(jié)果不能完全排除明膠過(guò)敏。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)明膠sIgE檢測(cè)試劑,故本例患者僅嘗試行琥珀酰明膠皮膚試驗(yàn),較低質(zhì)量濃度(1∶100,即0.04 mg/ml)IDT即出現(xiàn)強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)。術(shù)中患者出現(xiàn)第1次過(guò)敏反應(yīng)距開(kāi)始靜脈滴注琥珀酰明膠的時(shí)間約為1 h,發(fā)生時(shí)間較晚,可能與給藥方式有關(guān),靜脈推注給藥變態(tài)反應(yīng)發(fā)生迅速,多在給藥后數(shù)分鐘發(fā)生。患者第1次反應(yīng)表現(xiàn)為血壓下降及心率增快,因未發(fā)現(xiàn)皮疹,初步判斷是低血容量性休克,故再次追加琥珀酰明膠,患者再次發(fā)生變態(tài)反應(yīng),時(shí)間間隔更短,癥狀更重,且出現(xiàn)皮疹。結(jié)合皮膚試驗(yàn)結(jié)果及病史,可以確診該患者是由IgE介導(dǎo)的施琥珀酰明膠過(guò)敏。
本例患者在用1∶100的順式阿曲庫(kù)銨IDT在1∶100稀釋度 (指南推薦的不引起皮膚非特異性刺激反應(yīng)的最高濃度)時(shí)發(fā)生陽(yáng)性反應(yīng)。通常肌肉松弛劑引起的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)多發(fā)生在麻醉誘導(dǎo)期,而本例患者發(fā)生在維持期,由于肌肉松弛劑的特殊藥理特性,因此無(wú)法進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)以確診。從保證臨床安全的角度考慮,建議患者術(shù)中避免使用順式阿曲庫(kù)銨。由于肌肉松弛劑均具有銨鹽基團(tuán),因此不同的肌肉松弛劑之間可能有交叉反應(yīng)。當(dāng)全身麻醉中所使用的肌肉松弛劑皮膚試驗(yàn)為陽(yáng)性時(shí)應(yīng)對(duì)其他可替代肌肉松弛劑進(jìn)行皮膚試驗(yàn)。本例患者在出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)后使用維庫(kù)溴銨替代順式阿曲庫(kù)銨,患者生命體征平穩(wěn),故未再進(jìn)行交叉反應(yīng)皮膚試驗(yàn)。
指南通常推薦皮膚試驗(yàn)最好在圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生后4~6周進(jìn)行,以免嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)后體內(nèi)sIgE消耗殆盡處于不應(yīng)期而出現(xiàn)假陰性結(jié)果。若患者病情需要亦可在嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生后6周內(nèi)進(jìn)行,試驗(yàn)陽(yáng)性者有診斷價(jià)值,結(jié)果陰性者6周后應(yīng)復(fù)查[1,6]。本例患者第1次診斷呈陰性結(jié)果,原因可能如下:(1)檢測(cè)時(shí)間距變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間太近;(2)術(shù)中為了控制嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)使用大劑量靜脈用糖皮質(zhì)激素后使得皮膚的反應(yīng)受到抑制,這一點(diǎn)可從第1次檢測(cè)時(shí)陽(yáng)性對(duì)照 (組胺)反應(yīng)非常微弱,僅有紅暈而無(wú)明顯風(fēng)團(tuán)即可證實(shí),患者5周后的第2次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)對(duì)琥珀酰明膠反應(yīng)陽(yáng)性,提示若非病情需要,應(yīng)盡量在嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生4~6周后再進(jìn)行皮膚試驗(yàn),以免出現(xiàn)假陰性結(jié)果。
嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)可通過(guò)流式細(xì)胞儀對(duì)嗜堿性粒細(xì)胞表面的活化標(biāo)志分子的檢測(cè)進(jìn)行評(píng)估,包括CD63、CD203c等,識(shí)別誘發(fā)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的藥物。但由于該檢測(cè)方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化,如血標(biāo)本存儲(chǔ)時(shí)間、染色方法、檢測(cè)流程、流式細(xì)胞儀所用激光波長(zhǎng)、藥物濃度等均仍尚在探索之中[21-22],因此目前主要用于科研,并未成為臨床常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。在英國(guó)圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)診療指南中未推薦嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)[6],歐洲的相關(guān)指南中指出,嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)可作為皮膚試驗(yàn)的補(bǔ)充,但不能替代皮膚試驗(yàn),若皮膚試驗(yàn)或者特異性IgE檢測(cè)已經(jīng)明確了致敏原,則無(wú)須再行嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)[1]。本例患者經(jīng)皮膚試驗(yàn)已確定了致敏藥物,故未再進(jìn)行嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)。
在圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的病因診斷流程中,麻醉科和變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生之間的交流和合作非常重要。麻醉科醫(yī)生需向變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生提供詳細(xì)的麻醉記錄單、患者變態(tài)反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間和臨床表現(xiàn)、患者的基礎(chǔ)疾病等信息,而非僅提供麻醉中所使用藥物的簡(jiǎn)要清單。這些詳細(xì)、準(zhǔn)確的信息對(duì)于變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生初步分析和判斷患者是否為過(guò)敏反應(yīng),進(jìn)而選擇皮膚試驗(yàn)所需的可疑藥物或試劑,并確定擬檢測(cè)藥物的優(yōu)先順序均具有重要的參考價(jià)值。本例患者能夠盡快明確致敏藥物,即是麻醉科醫(yī)生和變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生相互交流、相互配合的結(jié)果。
總之,圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率雖低,但可危及生命。在我國(guó)建立圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng),完善流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)調(diào)查數(shù)據(jù),加強(qiáng)變態(tài)反應(yīng)科與麻醉科的合作,建立圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)規(guī)范診斷流程對(duì)于保證圍手術(shù)期醫(yī)療安全具有重要的臨床意義。