尹燕燕 朱婧 姜利

[摘要] 目的 觀察ICU患者萬古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)的可能危險(xiǎn)因素，優(yōu)化臨床治療方案。 方法 回顧性分析2016年1月～2017年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)同時(shí)進(jìn)行肌酐清除率、血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)的患者，選擇用藥劑量規(guī)范者入組，按照萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)和不達(dá)標(biāo)分為兩組，血藥濃度在10～20 μg/mL為達(dá)標(biāo)組，血藥濃度在0～<10 μg/mL為不達(dá)標(biāo)組。采集入組患者的基本信息及體重指數(shù)（BMI）、血漿白蛋白、血肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、肌酐清除率、心排血量、萬古霉素應(yīng)用期間的正平衡等數(shù)據(jù)，進(jìn)行單因素分析，Logistic回歸分析，尋找萬古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)的可能影響因素。 結(jié)果 資料完整且用藥規(guī)范的患者共55例，其中萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)組28例，萬古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)組27例，BMI、肌酐清除率、心排血量、萬古霉素應(yīng)用期間正平衡兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。Logistic分析結(jié)果顯示，心排血量、萬古霉素應(yīng)用期間正平衡為ICU患者血藥濃度不達(dá)標(biāo)的影響因素（P < 0.05）。 結(jié)論 心排血量、萬古霉素應(yīng)用期間正平衡均為ICU患者血藥濃度不達(dá)標(biāo)的影響因素。

[關(guān)鍵詞] 重癥醫(yī)學(xué)科；萬古霉素；血藥濃度；影響因素

[中圖分類號(hào)] R969.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）07（c）-0110-04

Analysis of related factors of Vancomycin concentration not up to standard in ICU

YIN Yanyan1 ZHU Jing2 JIANG Li3▲

1.Urinary and Metabolic Center， Beijing Rehabilitation Hospital of Capital Medical University， Beijing 100144， China； 2.Department of Pneumology， Fu Xing Hospital， Capital Medical University， Beijing 100038， China； 3.Department of Critical Care Medicine， Fu Xing Hospital， Capital Medical University， Beijing 100038， China

[Abstract] Objective To investigate the influencing factors of Vancomycin concentration not up to standard， optimize clinical use. Methods From January 2016 to December 2017， in Department of Critical Care Medicine， Fu Xing Hospital， Capital Medical University， the patients who received monitoring of Vancomycin blood concentration， and got creatinine clearance rate examination， hemodynamic monitoring at same time were retrospectivlye analyzed， the patients with drug dose up to standard were selected， according to Vancomycin concentration wheather up to standard or not， they were divided into two groups， blood concentration 10-20 μg/mL was as up to standard group， blood concentration 0～<10 μg/mL as not up to standard group. The basic information， plasma albumin， alanine aminotransferase， creatinine clearance rate （CCr）， body mass index （BMI）， and liquid balance during using Vancomycin were collected， single factor analysis and Logistic regression analysis were used to find out the factors influencing the serum concentration of Vancomycin. Results There were 55 patients with drug dose up to standard and whole clinical data， 28 cases were in blood concentration up to standard group， 27 cases were in blood concentration not up to standard group， BMI， CCr， CO， liquid balance in two groups were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）， Logistic regression analysis result showed that CO， liquid balance during using Vancomycin were influence factors of blood concentration not blood concentration of patients in ICU （P < 0.05）. Conclusion The level of CO， liquid balance during using Vancomycin are the factors influencing the serum concentration of vancomyc influence factors of blood concentration not blood concentration of patients in ICU.

[Key words] ICU； Vancomycin； Blood drug concentration； Influence factor

萬古霉素作為第一個(gè)問世的糖肽類抗生素， 已廣泛用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和其他革蘭陽性菌感染，由于危重癥患者的MASA感染的發(fā)生率較高，所以萬古霉素在重癥醫(yī)學(xué)科的應(yīng)用較為普遍。雖然已經(jīng)出臺(tái)的萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識(shí)為臨床合理用藥提供了參考[1]，但是筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)按照用藥參考或者說明書推薦的用藥劑量，仍有部分患者血藥濃度不達(dá)標(biāo)，同時(shí)考慮到較高的萬古霉素血清濃度可提高M(jìn)RSA感染的治愈率[2]，血清谷濃度≥15 mg/L患者生存率增加2.5倍，血清谷濃度越低，患者病死率越高，原因可能與其未達(dá)到治療效果有關(guān)[3-5]，本文旨在觀察萬古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)的影響因素，為臨床工作者提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月～2017年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）重癥醫(yī)學(xué)科接受萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)同時(shí)有血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)的患者，資料完整患者和/或家屬同意入組的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 藥品與儀器

注射用鹽酸萬古霉素（規(guī)格：0.5 g/瓶，美國禮來公司或浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠）。ARCHITECT i1000免疫分析儀、雅培i1000藥物濃度監(jiān)測(cè)盒。

1.3 方法

收集資料包括患者一般情況（姓名、性別、年齡、體重指數(shù)），入院主要診斷、用藥劑量、萬古霉素血藥濃度、腎功能情況、肝功能、血漿白蛋白、血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果等。用ARCHITECT i1000免疫分析儀檢測(cè)法測(cè)定萬古霉素血藥濃度。測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為0～100 μg /mL。我院設(shè)定的萬古霉素血藥濃度有效治療范圍為10～20 μg/mL。本試驗(yàn)血藥濃度均為藥谷濃度（采用非抗凝采血管，外周靜脈取血5 mL，采樣時(shí)問為給藥前0.5 h）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 23.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)對(duì)是否達(dá)標(biāo)這個(gè)二分類變量進(jìn)行Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入55例患者，男31例，女24例，年齡25～93歲，平均（67.1±3.91）歲，中位年齡67歲，60歲的老年患者36例，占65%。感染部位：?jiǎn)渭兎尾扛腥?8例，肺部合并腹腔、血流等其他感染12例，導(dǎo)管相關(guān)性血流感染6例，腹腔感染5例，皮膚軟組織感染1例，顱內(nèi)感染2例，膿毒癥（感染部位不明確）1例。

2.2 用法用量及療程

入組所有患者按照相關(guān)共識(shí)或萬古霉素說明書推薦的用法用量，最大日劑量3 g，最大單次劑量1 g，給藥頻次以q 12 h為主，個(gè)別患者q 8 h。給藥時(shí)間3～20 d，平均（14.68±5.38）d。

2.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)情況

55例患者血藥濃度19.63～2.64 mg/L，平均（11.74±4.81）mg/L。在推薦的治療濃度范圍（10～20 mg/L）內(nèi)有28例（50.91%），即萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)組28例，萬古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)組27例。

2.4 單因素分析

萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)組與萬古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)組BMI、肌酐清除率、心排血量（CO）、萬古霉素應(yīng)用期間正平衡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.5 Logistic回歸分析

以BMI、CCr、平衡、CO為自變量，血藥濃度不達(dá)標(biāo)組為1，血藥濃度達(dá)標(biāo)組為0，作為因變量進(jìn)行Logistic分析，結(jié)果詳見表2。結(jié)果顯示：回歸方程中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的為正平衡和CO，二者為萬古霉素不達(dá)標(biāo)的危險(xiǎn)因素（OR = 1.001、0.122，P = 0.043、0.001），回歸方程為：P =。

3 討論

萬古霉素是從東方鏈霉菌培養(yǎng)液中提取的殺菌性三環(huán)糖肽類抗感染藥物，主要作用機(jī)制是阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、腸球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）等所致重癥感染的首選抗菌藥物；是各大權(quán)威指南收入的用于治療MASA感染的一線用藥[6]，是重癥監(jiān)護(hù)病房應(yīng)用頻率較高的藥物[7]。但是由于萬古霉素的腎毒性，同時(shí)重癥患者通常伴有重癥感染、嚴(yán)重低心排血量、多種藥物應(yīng)用等腎損傷的危險(xiǎn)因素，臨床工作者在應(yīng)用過程中存在較多顧忌，所以存在較普遍的萬古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)現(xiàn)象，血藥濃度不達(dá)標(biāo)對(duì)臨床感染控制率產(chǎn)生直接影響[8]；同時(shí)將增加細(xì)菌對(duì)萬古霉素的耐藥概率，所以近年來研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素的MIC值在逐漸上升。針對(duì)這一現(xiàn)象，學(xué)界修改了新的藥物治療達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，目前的建議認(rèn)為在抗感染的治療過程中，不僅需要限制萬古霉素的峰濃度[9]，而且需要同時(shí)維持萬古霉素的谷濃度在10～20 mg/L，治療MRSA引起的復(fù)雜感染如菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎時(shí)，萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)維持在15～20 mg/L[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)按照專家共識(shí)推薦劑量用藥仍然存在血藥濃度不達(dá)標(biāo)現(xiàn)象，我院ICU 2016～2017年度萬古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)者同時(shí)有血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)患者27例，與同期萬古霉血藥濃度素達(dá)標(biāo)的28例患者進(jìn)行比較，兩組之間的性別比例、年齡、血漿白蛋白ALB、轉(zhuǎn)氨酶ALT、血漿肌酐Cr在兩組之間均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究表明[11]，萬古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在重癥患者體內(nèi)代謝差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。重癥患者常因各種因素導(dǎo)致不同程度的血白蛋白水平低下，有研究表明，萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)組血漿白蛋白水平是明顯高于不達(dá)標(biāo)組的[8]，本研究?jī)山M之間的P值為0.061，也是達(dá)標(biāo)組的白蛋白水平高于未達(dá)標(biāo)組。本研究發(fā)現(xiàn)，血藥濃度不達(dá)標(biāo)組BMI大，CCr高，萬古霉素應(yīng)用期間的液體靜平衡大，CO明顯高于血藥濃度達(dá)標(biāo)組。由于本研究的數(shù)據(jù)采集涉及血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，故患者總例數(shù)有限，導(dǎo)致在做回歸分析時(shí)不能將所有指標(biāo)均帶入Logistic回歸方程，只在兩組有顯著性差異的指標(biāo)帶入，得出回歸方程，心排血量和萬古霉素應(yīng)用期間的正平衡在方程中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CCr的P值為0.072，根據(jù)數(shù)據(jù)分布趨勢(shì)考慮擴(kuò)大樣本量可能會(huì)得出陽性指標(biāo)。邱志宏等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)納入303例患者的前瞻性實(shí)驗(yàn)，采用多重回歸分析揭示 CCr是顯示個(gè)體萬古霉素清除率差異的最強(qiáng)因素。梁培等[13]研究表明高肌酐清除率與萬古霉素血藥濃度的相關(guān)性有顯著意義。上述作者的研究結(jié)果跟本研究方向一致，本研究亦發(fā)現(xiàn)在達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組的CCr有顯著性差異，但Logistic回歸未得出陽性結(jié)果，原因是樣本量較小，再者是帶入方程的4個(gè)觀察指標(biāo)，相比CO和應(yīng)用萬古霉素期間的正平衡CCr的差異相對(duì)較小，如果樣本量繼續(xù)足夠大帶入更多的觀察指標(biāo)，可能CCr也能得出陽性結(jié)果。

已有研究[14]表明肥胖、燒傷患者通常顯示出較高的萬古霉素清除率，正如本研究?jī)山M間比較BMI在兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），相比較CO和正平衡略差，故帶入方程，BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；燒傷的患者正如本研究的高心排的一類患者。當(dāng)重癥患者出現(xiàn)低血壓時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)治療方案通常采用補(bǔ)液治療，如低血壓持續(xù)，則須改用血管加壓藥，此時(shí)患者的心臟指數(shù)除既往心臟病史者均大于正常值[15-16]。無明顯的器官功能障礙的患者常因出現(xiàn)腎血流灌注的增加而引起 CCr 及水溶性抗生素清除率升高[17-18]。萬古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)者普遍存在高代謝癥狀，故在臨床工作中如果遇到既往無心臟病的患者，如果在感染性休克有明顯高代謝癥狀時(shí)，需要密切監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥濃度，萬古霉素血藥谷濃度是指導(dǎo)劑量調(diào)整最關(guān)鍵和最實(shí)用的方法，應(yīng)在第5次給藥前測(cè)定萬古霉素血藥濃度[11]，根據(jù)情況必要時(shí)增加萬古霉素應(yīng)用計(jì)量[19]。當(dāng)然特定部位的感染，可以探討新的給藥途徑，比如顱內(nèi)MASA感染，萬古霉素鞘內(nèi)注射證明腦脊液藥物濃度可達(dá)到數(shù)倍于最小抑菌濃度的藥物濃度，從而達(dá)到治療目標(biāo)，減少用藥總量[20]。除此之外切忌萬古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)導(dǎo)致感染不能控制，延誤治療時(shí)機(jī)，誘導(dǎo)耐藥菌出現(xiàn)。

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（收稿日期：2018-04-17 本文編輯：蘇 暢）