陳婷玉，張文京，丁涼，林陽(yáng)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京1000290

近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率逐年增高，其中以非小細(xì)胞肺癌多見(jiàn)。非小細(xì)胞肺癌不同于通常所見(jiàn)的鱗狀細(xì)胞肺癌，較容易發(fā)生于女性及不吸煙者[1]。非小細(xì)胞肺癌多數(shù)起源于支氣管黏膜上皮或較小的支氣管末端分支處，為周?chē)头伟?，其發(fā)病率低于鱗癌和未分化癌，在年齡較小的女性中多見(jiàn)[2]。非小細(xì)胞肺癌早期一般無(wú)明顯的臨床癥狀，往往是在患者進(jìn)行體檢時(shí)通過(guò)胸部X線檢查發(fā)現(xiàn)，且非小細(xì)胞肺癌在早期極易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。非小細(xì)胞肺癌發(fā)展至晚期時(shí)可出現(xiàn)刺激性咳嗽癥狀，咯血、咳痰也較為常見(jiàn)。當(dāng)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難甚至呼吸衰竭時(shí)，可危及患者生命。因此，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌應(yīng)進(jìn)行早期治療，以防止腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。臨床治療非小細(xì)胞肺癌的主要方式為手術(shù)治療或放射治療，治療完成后采用藥物進(jìn)行術(shù)后輔助治療，以抑制腫瘤細(xì)胞增殖擴(kuò)散，傳統(tǒng)治療采用吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案化療，能對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效抑制，但在治療時(shí)發(fā)現(xiàn)血清炎癥因子水平仍較高，且存在較多的不良反應(yīng)。相關(guān)研究表明，采用GP化療聯(lián)合厄洛替尼治療肺癌，能對(duì)患者血清中腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行有效清除，降低血清炎癥因子含量，且藥物不良反應(yīng)較低[3]。本研究探討了厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的效果及對(duì)免疫球蛋白水平和生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年8月至2016年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌患者124例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO相關(guān)的非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；③心電圖和肝腎功能基本正常；④按照2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union forⅠnternational Cancer Control，UⅠCC）肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅲ～Ⅳ期；⑤WHO體力狀態(tài)評(píng)分為0～3分；⑥預(yù)期生存時(shí)間＞6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤；②合并高血壓、內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病及精神疾??；③合并嚴(yán)重急性、慢性感染；④合并凝血功能異常、心肝腎等重要臟器嚴(yán)重疾病；⑤近1個(gè)月接受放化療或全身抗腫瘤治療；⑥妊娠期或哺乳期女性。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組62例。兩組患者的性別、年齡、病理類(lèi)型、TNM分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者的基線資料

1.2 治療方法

兩組患者入院后均立即完善相關(guān)檢查，根據(jù)需要予以臥床休息、吸氧、鎮(zhèn)靜、ⅠCU監(jiān)護(hù)等常規(guī)治療。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用GP化療方案治療，觀察組患者采用GP化療聯(lián)合厄洛替尼靶向治療。

1.3 檢測(cè)方法

分別抽取兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血，4000 r/min離心30 min，取血清，置于-20℃冰箱中保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzymelinked immunosorbent assay，ELⅠSA）檢測(cè)血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平[4]，采用血清自動(dòng)分析儀檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平[5]，采用免疫比濁法測(cè)定免疫球蛋白G（immunoglobulin G，ⅠgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，ⅠgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，ⅠgM）水平[6]。檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的治療效果、生活質(zhì)量及血清免疫球蛋白（ⅠgG、ⅠgA、ⅠgM）水平、VEGF水平及CEA水平的變化情況。臨床療效根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECⅠST）[7]進(jìn)行判斷：完全緩解（CR），目標(biāo)病灶消失，至少持續(xù)4周以上；部分緩解（PR），腫瘤病灶最長(zhǎng)徑之和與基線狀態(tài)比較，腫瘤病灶減少30%以上，維持4周以上，且無(wú)新的病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定（SD），腫瘤直徑縮小范圍處于PR與疾病進(jìn)展（PD）之間；PD，腫瘤病灶增長(zhǎng)程度＞30%以上?？傆行?（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。生活質(zhì)量按卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評(píng)定：提高，評(píng)分較治療前增加≥10分；穩(wěn)定，評(píng)分較治療前增加或減少＜10分；降低，評(píng)分較治療前減少≥10分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟-件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

觀察組患者的治療總有效率為88.71%（55/62），高于對(duì)照組的72.58%（45/62），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.167，P=0.023）。（表2）

2.2 血清VEGF、CEA水平的比較

治療前，兩組患者的VEGF-A、VEGF-B、VEGFC、CEA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及CEA水平均較本組治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及CEA水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

2.3 血清免疫球蛋白水平的比較

治療前后，兩組患者的血清ⅠgG、ⅠgA及ⅠgM水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

2.4 生活質(zhì)量的比較

治療后，觀察組患者的生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=12.663，P=0.002）。（表5）

表2 兩組患者的治療效果[ n（%）]

表3 兩組患者治療前后VEGF、CEA水平的比較（± s）

表3 兩組患者治療前后VEGF、CEA水平的比較（± s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與治療后對(duì)照組比較，P＜0.05

指標(biāo)VEGF-A（pg/ml）對(duì)照組（n=62）觀察組（n=62）VEGF-B（pg/ml）VEGF-C（pg/ml）CEA（ng/ml）時(shí)間點(diǎn)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后215.20±25.44 137.52±18.99a 185.82±23.97 126.54±21.00a 125.41±28.74 89.00±21.64a 125.84±20.01 61.25±15.22a 216.98±25.49 82.14±15.01a b 186.10±24.08 75.98±18.30a b 125.60±28.61 52.00±7.69a b 126.30±19.89 42.65±14.00a b

表4 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平（g/L，± s）

表4 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平（g/L，± s）

指標(biāo)ⅠgG對(duì)照組（n=62）觀察組（n=62）ⅠgAⅠgM時(shí)間點(diǎn)治療前治療后治療前治療后治療前治療后12.59±1.22 12.69±1.24 2.64±0.24 2.70±0.22 1.28±0.14 1.30±0.15 12.61±1.20 12.70±1.25 2.65±0.25 2.78±0.23 1.27±0.16 1.37±0.17

表5 兩組患者治療后的生活質(zhì)量[ n（%）]

3 討論

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是多因素作用、多基因參與的多階段持續(xù)性病理過(guò)程。腫瘤致癌基因和抑癌基因、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期分子、細(xì)胞凋亡和其他調(diào)控機(jī)制在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要作用[9]。目前，肺癌是世界范圍內(nèi)腫瘤死亡的主要原因，而非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率最高。雖然肺癌的發(fā)病機(jī)制正在深入研究，但越來(lái)越多的腫瘤標(biāo)志物已應(yīng)用于臨床對(duì)肺癌的診斷、治療和對(duì)預(yù)后的評(píng)估。非小細(xì)胞肺癌的主要致病基團(tuán)是微小RNA分子[10]，它是一種高度保守的非編碼小型雙鏈RNA分子，源于內(nèi)生性原始RNA的表達(dá)，原始RNA經(jīng)過(guò)微小RNA核糖酶處理后成為微小RNA的前體，在細(xì)胞核酶的作用下，信使RNA成熟后，與核糖體RNA共同誘導(dǎo)復(fù)雜基因蛋白的結(jié)合，從而形成目標(biāo)致病因子中的微小RNA分子，其中最重要的致病基因是外顯子5'端和內(nèi)顯子3'端片段序列[11]。此微小RNA分子可誘導(dǎo)腫瘤標(biāo)志物加速表達(dá)。金屬蛋白酶組織抑制因子-1抗體在正常血清中存在，但其表達(dá)率并不高，當(dāng)有腫瘤細(xì)胞存在時(shí)會(huì)誘導(dǎo)糖環(huán)氧化酶2和黏附蛋白等的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖分化，并誘導(dǎo)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。VEGF是另一種腫瘤標(biāo)志物，可以誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞對(duì)多種蛋白的表達(dá)，激活C-C蛋白、蛋白激酶B和蛋白激酶C以重排緊密連接蛋白，為腫瘤細(xì)胞的增殖提供條件，對(duì)手術(shù)治療后殘存的腫瘤細(xì)胞有誘導(dǎo)增殖的作用[12]。

厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，對(duì)微小RNA的遺傳代謝有明顯的靶向抑制作用，符合精準(zhǔn)藥學(xué)的要求，可以阻斷腫瘤細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用[13]。厄洛替尼還可以通過(guò)烷基化作用，將腫瘤細(xì)胞聚集成團(tuán)。此外，厄洛替尼還能對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生收縮力，直至腫瘤細(xì)胞自身裂解死亡。厄洛替尼對(duì)人類(lèi)腫瘤細(xì)胞均具有一定的細(xì)胞毒性作用。研究表明，厄洛替尼與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，能夠明顯殺滅肺癌細(xì)胞，且對(duì)人體正常細(xì)胞具有識(shí)別保護(hù)作用，不攻擊人體正常組織細(xì)胞[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明使用厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌患者能對(duì)患者手術(shù)治療后殘存的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行更強(qiáng)的抑制、殺滅，阻止腫瘤的繼續(xù)生長(zhǎng)，治療效果確切。

相關(guān)研究表明，發(fā)生非小細(xì)胞肺癌時(shí)，血清中腫瘤標(biāo)志物的水平上升，血清腫瘤因子含量增多[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及CEA水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明使用厄洛替尼后，在對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制的同時(shí)，對(duì)血清因子也有抑制作用，可以減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體各項(xiàng)功能恢復(fù)正常。

本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后的血清免疫球蛋白水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明化療聯(lián)合使用厄洛替尼較單獨(dú)使用化療藥物治療肺癌并未明顯增加對(duì)患者免疫球蛋白含量的影響，臨床需加以研究，以減少對(duì)免疫球蛋白的損傷。本研究對(duì)治療后患者的生活質(zhì)量進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者的生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明使用厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌后，對(duì)肺功能有較大的改善，恢復(fù)呼吸通暢，有效提高患者生活質(zhì)量，治療效果較好。本研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于使用化療藥物與厄洛替尼聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌，較單獨(dú)使用化療藥物時(shí)能有效降低血清中腫瘤標(biāo)志物的水平，提高患者的生活質(zhì)量，安全性較高，值得臨床推廣使用。

綜上所述，厄洛替尼靶向治療非小細(xì)胞肺癌的療效較好，可以降低患者的血清VEGF和CEA水平，提高患者的生活質(zhì)量，且對(duì)免疫球蛋白水平無(wú)明顯影響。