張曙光，于勝吉

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院骨科，北京1000290

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一組起源于間葉組織的異質(zhì)性腫瘤，占成人惡性腫瘤的1%左右[1]，其中50%～60%發(fā)生于四肢[2-3]。STS最常見的一種類型是未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS），之前被命名為惡性纖維組織細(xì)胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH）[4]。MFH于1964年被O’Brien和Stout[5]發(fā)現(xiàn)并提出，MFH的本質(zhì)是組織學(xué)來(lái)源及分化方向仍不明確的UPS。MFH/UPS是起源于間葉組織的惡性腫瘤，好發(fā)于四肢、軀干、頭頸部和腹膜后間隙，位置較深，腫瘤級(jí)別高，惡性程度高，術(shù)后易復(fù)發(fā)，無(wú)典型的影像特征。UPS缺乏具體的分化方向，其診斷屬于排除性診斷，排除掉具有明確分化方向的類UPS[6-7]。與其他類型的STS患者相比，UPS患者的5年生存率往往較低，一般為30%～50%[8]。

1 病理分型

近年來(lái)，通過(guò)臨床病理檢查、超微結(jié)構(gòu)觀察及免疫組化分析等發(fā)現(xiàn)，UPS是沒(méi)有任何特異性分化方向的高級(jí)別肉瘤，但是腫瘤包塊多由多種成分組成，主要由具有異質(zhì)性的多種多形性亞型肉瘤細(xì)胞構(gòu)成[9-10]。UPS在組織學(xué)上主要表現(xiàn)為組織細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞混合性生長(zhǎng)模式，其主要為成纖維細(xì)胞的表現(xiàn)及功能，本質(zhì)為組織細(xì)胞來(lái)源[11]。

Weiss和Enzinger[12]分析200例MFH患者的病理資料，將其分為5種組織學(xué)亞型：車輻狀-多形性MFH、黏液性MFH、巨細(xì)胞性MFH、炎性MFH和血管瘤樣MFH。2002年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）認(rèn)為，MFH與UPS指代相同，并將黏液性MFH及血管瘤樣MFH從中剔除，重新定義后的MFH包括3種組織學(xué)亞型：多形性MFH，又稱高級(jí)別UPS（MFH/UPS高級(jí)別）；巨細(xì)胞性MFH，又稱UPS伴巨細(xì)胞（MFH/UPS伴巨細(xì)胞）；炎性MFH，又稱UPS伴明顯炎癥（MFH/UPS伴明顯炎癥）[13]。2013年，WHO刪除了MFH，代之以UPS，多指代具有紡錘形細(xì)胞、多形性鏡下表現(xiàn)、類圓形細(xì)胞及類上皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的肉瘤[10]。

2 診斷及鑒別診斷

肉瘤的診斷主要是基于組織病理形態(tài)學(xué)分析，同時(shí)借助免疫組化以及分子診斷技術(shù)加以確診。明確肉瘤的具體分型對(duì)于這一罕見疾病的治療具有指導(dǎo)意義，正如在多形性肉瘤中，具有成肌化分化方向的腫瘤往往預(yù)示腫瘤的侵襲性較強(qiáng)，臨床癥狀較重，精準(zhǔn)的組織學(xué)分型可以預(yù)示患者的預(yù)后情況[14]。UPS的診斷是一種排除性診斷，隨著免疫組化以及相關(guān)分子診斷技術(shù)的發(fā)展，一些之前未明確分化方向的肉瘤，借助新的手段發(fā)現(xiàn)了其潛在的分化方向。

自從20世紀(jì)60年代MFH的定義被提出后，其診斷的合理性就一直飽受爭(zhēng)議。1992年，F(xiàn)letcher[15]對(duì)159例既往診斷為MFH的標(biāo)本重新診斷后發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病例被診斷為具有具體分化類型的多形性肉瘤，僅有13%的病例被重新診斷為MFH。在隨后2001年的研究中，F(xiàn)letcher等[7]對(duì)100例既往診斷為MFH的標(biāo)本重新分析，發(fā)現(xiàn)其中84例組織標(biāo)本具有特異性分化方向的證據(jù)，同時(shí)借助最新的形態(tài)學(xué)診斷手段、免疫組化技術(shù)以及超微結(jié)構(gòu)診斷標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)成肌化分化方向的STS預(yù)后較差，錯(cuò)誤的診斷影響了治療及預(yù)后。

對(duì)UPS類腫瘤的鑒別診斷主要借助鏡下細(xì)胞形態(tài)學(xué)及免疫組化分析，基礎(chǔ)的標(biāo)本取樣與免疫組化分析技術(shù)是鑒別診斷的根本，UPS診斷中的關(guān)鍵點(diǎn)如下。

2.1 仔細(xì)全面的取樣

在UPS類腫瘤的診斷及鑒別中，全面的標(biāo)本取樣至關(guān)重要，不全面的取樣會(huì)導(dǎo)致誤診。Coindre等[16]在對(duì)25例誤診的腹膜后MFH研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中3例腹膜后去分化型脂肪肉瘤被誤診為MFH，原因是缺少足夠的石蠟標(biāo)本。

2.2 免疫組織化學(xué)技術(shù)

如今對(duì)于UPS的診斷，單純依靠鏡下形態(tài)學(xué)分析是不夠的，免疫組化是必須手段。UPS的診斷是一種排除性診斷，主要依靠多種免疫組化分析排除不同的分化方向。首先，通過(guò)對(duì)間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞分化方向的波形蛋白（vimentin）和細(xì)胞角蛋白（cytokeratins）進(jìn)行檢測(cè)，指明可能的分化方向。然后通過(guò)臨床特征和可疑的組織學(xué)表現(xiàn)及更多的特異性標(biāo)志物進(jìn)一步縮小范圍。Al-Agha和Ⅰgbokwe[17]研究發(fā)現(xiàn)，UPS僅僅對(duì)波形蛋白表現(xiàn)出了彌散且較強(qiáng)的細(xì)胞質(zhì)免疫反應(yīng)，而對(duì)其他分化方向的免疫組化標(biāo)志物無(wú)明顯免疫反應(yīng)。研究證明，CD68、α1-antitrypsin、α1-antichymotrypsin和factor XⅢ這些常規(guī)的組織細(xì)胞標(biāo)志物在UPS的診斷中特異性較差，難以明確診斷[18-19]。所以“唯一的”波形蛋白免疫表型可以大大提高其診斷的特異性。

2.3 電子顯微鏡

當(dāng)組織形態(tài)學(xué)及免疫表型分析在鑒別診斷UPS存在困難時(shí)，電子顯微鏡的輔助技術(shù)可幫助明確某一分化方向。例如，在UPS診斷中，病灶中出現(xiàn)細(xì)胞角蛋白免疫表型表達(dá)或者散亂的平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性表達(dá)是十分常見的，但這并不能分別被當(dāng)作癌性病變或者成肌分化方向的強(qiáng)力證據(jù)，此時(shí)，可以借助電子顯微鏡研究其特征性的超微顯微結(jié)構(gòu)進(jìn)而明確診斷[20]。

2.4 分子基因技術(shù)

對(duì)于UPS基因方面的大量研究中，異?；虮憩F(xiàn)的報(bào)告很多，但并未得到有價(jià)值的與細(xì)胞生成有關(guān)的數(shù)據(jù)，現(xiàn)今，分子基因技術(shù)在UPS的診斷應(yīng)用中依然受限[21-22]。了解UPS的分子生物學(xué)特征有助于了解其內(nèi)在的生物學(xué)本質(zhì)，有助于分子靶向治療的研究及應(yīng)用。靶向治療是通過(guò)特定藥物作用于特定的突變位點(diǎn)或者作用部位，進(jìn)而提高有效性，同時(shí)減少細(xì)胞毒性?，F(xiàn)已有幾種靶向藥物用于相關(guān)肉瘤的治療，例如，c-Kit抑制劑用于皮膚隆起性纖維肉瘤[23]以及胃腸間質(zhì)瘤[24]；酪氨酸激酶抑制藥帕唑帕尼被發(fā)現(xiàn)可用于轉(zhuǎn)移性軟組織腫瘤以及脂肪肉瘤等，且效果顯著[25-26]。Lewin等[27]在對(duì)UPS患者行相關(guān)基因?qū)W檢測(cè)時(shí)，在1例患者身上發(fā)現(xiàn)一個(gè)單發(fā)突變（PIK3CA突變），這與Movva等[22]的研究結(jié)果相近，他們?cè)?66例診斷為UPS的患者中發(fā)現(xiàn)5.5%的患者存在該突變。而Serrano等[28]研究發(fā)現(xiàn)1例單發(fā)的KRAS基因突變UPS患者。同時(shí)，基因分析研究發(fā)現(xiàn)，在UPS患者中，一些基因的表達(dá)是上調(diào)的，例如RAB32、PLAU、MSN、RUNX1以及DSC2[29]。TP53突變發(fā)生在30%的MFH患者以及22%的UPS患者中[27]，這與其他研究中發(fā)現(xiàn)p53通路失活有一定的相似性[22,30-31]。

雖然UPS類腫瘤的異質(zhì)性特征顯著，Matushansky等[32]仍然發(fā)現(xiàn)其存在一些分子層面的共性，他們發(fā)現(xiàn)在多形性UPS中有一種高度特異性表達(dá)的間葉干細(xì)胞來(lái)源的物質(zhì)，將其命名為DKK1，該物質(zhì)通過(guò)阻斷WNT信號(hào)通路進(jìn)而影響胚胎發(fā)育過(guò)程，這些發(fā)現(xiàn)間接證明了該腫瘤可能起源于一種特殊的細(xì)胞，通過(guò)改變WNT信號(hào)通路可能會(huì)提供一種靶向的治療方式。Matushansky等[32]的研究或許可以為UPS類腫瘤的靶向治療打開一個(gè)思路，應(yīng)該進(jìn)行更多的研究進(jìn)而闡明該假說(shuō)的有效性。

總之，在UPS的診斷中，鏡下組織形態(tài)學(xué)觀察及免疫組化分析技術(shù)仍是確診的主要手段。分子基因診斷技術(shù)有很大的局限性，首先，該檢查需要大量的標(biāo)本，有時(shí)不太現(xiàn)實(shí)，特別是僅能行細(xì)針穿刺活檢時(shí)；其次，該檢查耗時(shí)長(zhǎng)、花費(fèi)較大。精準(zhǔn)且可重復(fù)的診斷方法才是最佳選擇。

3 治療

軟組織腫瘤經(jīng)常被作為一種疾病討論，因?yàn)樗鼈冊(cè)谂R床表現(xiàn)、組織學(xué)特征、治療方法以及治療的反應(yīng)及預(yù)后等方面均極為相似。UPS作為STS最常見的類型，在許多方面也與其他STS具有極其相似之處，其主要治療手段為手術(shù)及放化療。

3.1 手術(shù)

廣泛完整的外科切除是UPS最主要的治療手段，同時(shí)多與放療手段相互結(jié)合[33]。由于發(fā)病部位、腫瘤大小以及腫瘤分級(jí)等影響，有時(shí)難以做到術(shù)中R0切除，可采取新輔助放化療或者術(shù)后放化療等輔助治療手段。Lehnhardt等[34]研究認(rèn)為，對(duì)于肢端UPS，患者較好的預(yù)后主要取決于對(duì)原發(fā)性腫瘤完整的擴(kuò)大切除。

3.2 放療

新輔助放療+手術(shù)+術(shù)后輔助放療，又稱“三明治”療法，對(duì)于縮小腫瘤以及控制局部復(fù)發(fā)率效果顯著，尤其是對(duì)于行邊界緣切除以及高級(jí)別類型的肉瘤[35]。Peiper等[36]研究表明，對(duì)于同等情況的UPS，術(shù)后放療使其局部復(fù)發(fā)率降低約27%。術(shù)后放療明顯降低了UPS的局部復(fù)發(fā)率，現(xiàn)今已經(jīng)確定了其在肉瘤治療中的基礎(chǔ)地位，但是其對(duì)提高總生存率的效果并不明顯[37-39]，對(duì)于切緣不凈或者具有較大的筋膜下腫物的UPS患者，放療應(yīng)該是必不可少的。術(shù)前放療雖然與術(shù)后放療效果相當(dāng)，但由于術(shù)前放療可導(dǎo)致傷口愈合困難，使各種并發(fā)癥大大增加，所以現(xiàn)今主要用于術(shù)前控制體積較大的難以切除的腫瘤，以便創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)[40-42]。

3.3 化療

對(duì)于不可切除的轉(zhuǎn)移性腫瘤以及姑息性治療來(lái)說(shuō)，化療都是一種主要手段。對(duì)于STS來(lái)說(shuō)，多柔比星和異環(huán)磷酰胺均可單獨(dú)用藥，也可聯(lián)合用藥[43-45]。盡管有幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究其他單藥或者聯(lián)合用藥的療效，但是對(duì)于晚期STS來(lái)說(shuō)，多柔比星仍然被作為單獨(dú)的一線化療藥物[46-47]。Young等[45]對(duì)其研究中心的310例入選STS患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，UPS患者對(duì)多柔比星和異環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥反應(yīng)較好，總生存率顯著提高；對(duì)于分化較差的G3期年輕STS患者（包括UPS，≤60歲），多柔比星和異環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥可能是最合適的選擇，與其他亞型的年輕STS患者比較，只有UPS患者的總生存率獲得提高。Gronchi等[48]研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)發(fā)生于軀干及四肢的局部高風(fēng)險(xiǎn)STS行表柔比星+異環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療時(shí)，與其他亞型STS相比，只有UPS的總生存率提高。目前并沒(méi)有指南推薦的靶向治療藥物，但Tawbi等[49]對(duì)2015－2016年的86例UPS患者行派姆單抗（pembrolizumab）的二期臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，派姆單抗對(duì)UPS有效。

4 預(yù)后及其影響因素

UPS具有高度的侵襲性，由于臨床表現(xiàn)多為無(wú)痛性包塊，腫瘤部位較深，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，預(yù)后較差。此類腫瘤常見的預(yù)后分析指標(biāo)主要包括中位生存期、局部復(fù)發(fā)情況以及是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。

Peiper等[36]對(duì)97例確診為UPS的患者進(jìn)行研究分析，結(jié)果表明，平均13個(gè)月局部復(fù)發(fā)率高達(dá)31%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率約為30%，平均生存時(shí)間約為84個(gè)月，5年生存率約為70%。Peiper等[36]的研究還表明，腫瘤大小（RR=6.0，P＜0.01）、腫瘤浸潤(rùn)深度（RR=3.1，P＜0.01）以及淋巴結(jié)陽(yáng)性（RR=6.9，P=0.02）均是UPS患者無(wú)病生存的重要影響因素。同時(shí)，陽(yáng)性的顯微外科邊界和筋膜下腫物均與逐漸增加的局部復(fù)發(fā)率密切相關(guān)（RR=4.8，P＜0.01；RR=3.5，P=0.02）。Canter等[8]也認(rèn)為，UPS患者的5年生存率往往較低，一般為30%～50%。Lehnhardt等[34]對(duì)140例發(fā)生于四肢的UPS進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其5年總生存率為72%，中位隨訪時(shí)間為52個(gè)月，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤與復(fù)發(fā)腫瘤的預(yù)后相差較大，5年生存率分別為84%和62%（P＜0.05）。預(yù)后影響因素分析結(jié)果顯示，UPS患者的總生存率和孤立原位復(fù)發(fā)與是否原發(fā)、手術(shù)切緣是否干凈、腫瘤大?。ǎ? cm/T2）及分級(jí)（G2/G3）關(guān)系密切，而與腫瘤部位、輔助放化療以及腫瘤深度無(wú)明顯關(guān)系。最終分析認(rèn)為，對(duì)于肢端UPS，患者較好的預(yù)后主要取決于對(duì)原發(fā)性腫瘤完整的擴(kuò)大切除。這些研究與之前關(guān)于UPS的結(jié)論相符[6,50-51]。

UPS多發(fā)生于軀干及四肢，其次發(fā)生于腹膜后及頭頸部。一些關(guān)于UPS的研究發(fā)現(xiàn)，各個(gè)部位的UPS，總生存率存在差異。例如Clark等[52]研究認(rèn)為，發(fā)生于頭頸部的UPS侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。Sabesan等[53]對(duì)頭頸部與其他部位的UPS行回顧性分析，得出與Clark等[52]一致的結(jié)論，這可能是由于頭頸部腫瘤更加靠近關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)，以及手術(shù)完整切除的難度較大。喉部、上頜竇及下頜骨等部位的腫瘤預(yù)后最差，而死因往往由于局部病灶的進(jìn)展而不是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[54-56]。然而，Borucki等[57]對(duì)1973－2013年的395例頭頸部UPS和3968例軀干及四肢UPS行回顧性分析，得出相反結(jié)論，其2、5、10年生存率分別為86%和78%，73%和74%，63%和58%，預(yù)示頭頸部腫瘤預(yù)后更好。Peng等[58]在2014年的研究也支持同樣的結(jié)論。頭頸部與軀干和四肢的腫瘤相比，更易于被早期發(fā)現(xiàn)，往往體積較小，級(jí)別較低，這可能是其預(yù)后較好的原因[57-58]。

UPS主要發(fā)生于軟組織，部分發(fā)生于骨骼，雖然少見，但近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高。75%的骨UPS發(fā)生于長(zhǎng)骨，主要是股骨，其次為脛骨和肱骨[59-61]。對(duì)于骨UPS來(lái)說(shuō)，大多數(shù)患者2年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移，并最終死于擴(kuò)散性疾病，所以單純的局部治療例如手術(shù)或者放療是不夠的[62]。?zkurt等[51]對(duì)14例確診的骨UPS進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，外科切緣是影響患者預(yù)后最重要的因素，廣泛切除和邊界切除患者的5年生存率分別為81.9%和33.3%（P＜0.05）。放療主要取決于手術(shù)邊界是否為R0切除，同時(shí)Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示，年齡、性別以及組織學(xué)分型與預(yù)后生存并沒(méi)有明顯的相關(guān)性（P＞0.05），一些學(xué)者認(rèn)為，術(shù)前或者術(shù)后化療明顯降低了R0切除患者的局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[51,62-63]。病灶內(nèi)切除或者邊緣切除患者的局部復(fù)發(fā)率以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較高，對(duì)于骨UPS，主要治療手段是外科廣泛切除加輔助化療[33]。

Oda等[64]根據(jù)最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將1974－2002年診斷為MFH的428例患者重新分析，最終只有290例患者被重新診斷為UPS，在關(guān)于預(yù)后影響因素的單因素分析中，腫瘤位于腹腔、腹膜后以及頭頸部，腫瘤大小≥5 cm，腫瘤位置較深，法國(guó)癌癥中心的組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)在G3級(jí)及以上，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期為Ⅲ～Ⅳ期，均是預(yù)后較差的影響因素。在多因素分析中，腫瘤位置較深以及較高的AJCC分期是其不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，腫瘤深度往往是STS不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，腫瘤位于筋膜下往往預(yù)示局部復(fù)發(fā)以及預(yù)后不良[36,65-67]。

5 小結(jié)

綜上所述，UPS在STS中的發(fā)病率高，誤診率高，治療手段相對(duì)有限，預(yù)后較差。隨著各項(xiàng)檢查手段的提升，UPS的誤診率逐漸降低，完整的手術(shù)切除和術(shù)后局部放療是其主要的治療手段，合理、有效的化療藥物仍需不斷研制，靶向治療拓展了新的方向。不同部位的UPS預(yù)后不同，腫瘤大小≥5 cm、腫瘤位置較深、G3級(jí)及以上以及Ⅲ～Ⅳ期是UPS不良預(yù)后的高危因素。