鄧波兒，孔為民

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京1000060

早期宮頸癌（ⅠA～ⅡA期）患者行宮頸癌根治術(shù)后預(yù)后較好，但是一些危險(xiǎn)因素會(huì)影響患者預(yù)后。一般認(rèn)為，早期宮頸癌術(shù)后預(yù)后的影響因素主要包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁受侵、陰道切緣陽性、深間質(zhì)浸潤、脈管間隙浸潤（lymph vascular space invasion，LVSⅠ）、腫瘤直徑≥4 cm、分化程度低、不良病理類型及嗜神經(jīng)侵襲（perineural invasion，PNⅠ）等。目前認(rèn)為這些危險(xiǎn)因素分為高危因素、中危因素和一些有爭(zhēng)議的因素。

1 早期宮頸癌術(shù)后預(yù)后的高危因素

一般認(rèn)為，高危因素會(huì)對(duì)早期宮頸癌術(shù)后患者的預(yù)后產(chǎn)生影響[1]。根據(jù)2018年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，當(dāng)出現(xiàn)高危因素時(shí)，術(shù)后需要進(jìn)行輔助治療以提高早期宮頸癌患者的生存率[2]。早期宮頸癌術(shù)后預(yù)后的高危因素主要包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁受侵和陰道切緣陽性。

1.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響早期宮頸癌患者預(yù)后的主要因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移屬于宮頸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中以盆腔淋巴結(jié)受累最早也最為常見。Twu等[3]對(duì)1132例早期宮頸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，證實(shí)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是早期宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。Chen等[4]對(duì)609例早期宮頸癌術(shù)后患者的陰性淋巴結(jié)數(shù)目及5年生存率進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，陰性淋巴結(jié)數(shù)目1～10個(gè)、11～25個(gè)和＞25個(gè)的患者的5年生存率分別為0%、62.8%及80.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步證實(shí)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌術(shù)后預(yù)后的重要因素之一。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還與其他危險(xiǎn)因素相關(guān)，Pallavi等[5]回顧性分析360例早期宮頸癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與LVSⅠ、宮頸深部間質(zhì)浸潤和宮旁浸潤有關(guān)。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目也可能對(duì)宮頸癌預(yù)后有影響。Park和Bae[6]觀察27例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的早期宮頸癌患者，其中單一淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為92.9%，而多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為87.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目對(duì)早期宮頸癌術(shù)后患者的預(yù)后也有影響。Kwon等[7]研究證實(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≤3個(gè)和＞3個(gè)的早期宮頸癌患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為86.4%和70.9%，無病生存率分別為83.3%和60.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞3個(gè)會(huì)影響早期宮頸癌患者的預(yù)后。因此，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目也應(yīng)作為判斷宮頸癌預(yù)后的指標(biāo)之一。

1.2 宮旁受侵

宮旁受侵（包括腫瘤侵及漿膜層）是宮頸癌較常見的局部轉(zhuǎn)移方式，包括宮旁軟組織受侵、宮旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和宮旁脈管內(nèi)癌栓。宮旁受侵是影響早期宮頸癌預(yù)后的重要因素。Liu等[8]對(duì)140例早期宮頸癌術(shù)后患者預(yù)后的影響因素進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)宮旁受侵是影響早期宮頸癌患者5年總生存率的危險(xiǎn)因素之一。

宮旁受侵可能與多種因素相關(guān)。Canaz等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小是宮頸癌患者發(fā)生宮旁受侵的獨(dú)立影響因素之一，腫瘤直徑較大（＞3 cm）的患者發(fā)生宮旁受侵的可能性較大。Ma等[10]研究也指出，宮旁受侵與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和LVSⅠ相關(guān)，宮頸錐切及淋巴結(jié)活檢對(duì)預(yù)測(cè)是否發(fā)生宮旁受侵有一定意義。Kodama等[11]通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小和年齡是宮頸癌患者發(fā)生宮旁受侵的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wright等[12]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性和陽性宮頸癌患者的宮旁受侵發(fā)生率分別為6.0%和47.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性、無淋巴LVSⅠ、腫瘤直徑＜2 cm的早期宮頸癌患者發(fā)生宮旁受侵的概率只有0.4%。因此，當(dāng)出現(xiàn)宮旁受侵時(shí)，需考慮合并其他危險(xiǎn)因素的可能。

1.3 陰道切緣陽性

陰道切緣陽性是指腫瘤細(xì)胞切除不完全，手術(shù)切緣未凈，殘留腫瘤組織可導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，從而影響患者預(yù)后和生存率[13]。徐榮等[14]對(duì)80例早期宮頸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中11例（13.8%）患者切緣陽性，結(jié)果表明切緣陽性是影響患者總生存期和無進(jìn)展生存期的獨(dú)立因素。近年來有研究者提出，近切緣陽性也是影響早期宮頸癌預(yù)后的高危因素之一，近切緣陽性是指切緣與腫瘤的距離小于5 mm。McCann等[15]對(duì)119例宮頸癌根治術(shù)后患者的預(yù)后進(jìn)行分析，其中75例患者為近切緣陽性，近切緣陽性患者的復(fù)發(fā)率為63%，高于近切緣陰性患者的24%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此推測(cè)近切緣陽性是影響早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。但由于近切緣陽性患者大多合并有其他高危因素，如淋巴結(jié)陽性、腫瘤體積較大、宮旁受侵等，其是否為早期宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 早期宮頸癌術(shù)后預(yù)后的中危因素

中危因素對(duì)早期宮頸癌術(shù)后預(yù)后有一定影響，但不如高危因素的影響大。一般認(rèn)為，影響早期宮頸癌術(shù)后預(yù)后的中危因素包括深間質(zhì)浸潤、LVSⅠ、腫瘤直徑≥4 cm。

2.1 深間質(zhì)浸潤

宮頸癌在發(fā)生發(fā)展的過程中會(huì)向深部間質(zhì)浸潤，并逐漸達(dá)到漿膜層從而累及宮旁組織。深間質(zhì)浸潤是指腫瘤組織間質(zhì)浸潤深度超過2/3。Park等[16]對(duì)88例早期宮頸癌術(shù)后患者的預(yù)后進(jìn)行多因素分析，其中22例患者的間質(zhì)浸潤深度超過1/2，結(jié)果表明間質(zhì)浸潤深度超過1/2是早期宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。王登鳳等[17]研究發(fā)現(xiàn)，浸潤深度＜1/2、≥1/2及浸潤達(dá)全層的早期宮頸癌患者的5年生存率分別為95%、91%、70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以上研究證實(shí)，間質(zhì)浸潤程度會(huì)影響早期宮頸癌患者的預(yù)后，深間質(zhì)浸潤會(huì)增加其術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 LVSI

LVSⅠ是指腫瘤形成原發(fā)灶后，腫瘤新生血管形成，脫落的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管，并隨著脈管系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處臟器，LVSⅠ是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。Pol等[18]對(duì)210例ⅠA2～ⅠB1期宮頸癌術(shù)后患者的預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果表明LVSⅠ是影響患者生存和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。LVSⅠ與多種因素有關(guān)，由于腫瘤脈管來源于宮頸間質(zhì)，隨著浸潤深度的增加，發(fā)生LVSⅠ的可能性也隨之增加。Milam等[19]對(duì)91例存在LVSⅠ的早期宮頸癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)浸潤深度≤4 mm患者的LVSⅠ發(fā)生率為31.8%，低于浸潤深度＞4 mm患者的66.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外，LVSⅠ的發(fā)生還與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁受侵等因素密切相關(guān)[20]。以上研究說明LVSⅠ對(duì)早期宮頸癌患者的預(yù)后有一定影響。

2.3 腫瘤直徑

腫瘤直徑是早期宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Escande等[21]對(duì)182例早期宮頸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≥3 cm宮頸癌患者的無瘤生存率明顯低于腫瘤直徑＜3 cm的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。姜光瑤等[22]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑＜4 cm和腫瘤直徑≥4 cm宮頸癌患者的5年生存率分別為63.7%和43.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示腫瘤直徑是影響早期宮頸癌術(shù)后預(yù)后的因素之一。Park等[23]對(duì)1415例早期宮頸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，按照腫瘤直徑將患者分為4組：≤2 cm組、2～4 cm組、4～6 cm組及＞6 cm組，結(jié)果表明，隨著腫瘤直徑的增加，其他術(shù)后危險(xiǎn)因素（如宮旁受侵、LVSⅠ等）的發(fā)生率也隨之增加。

3 有爭(zhēng)議的因素

還有一些因素是否會(huì)對(duì)早期宮頸癌術(shù)后預(yù)后產(chǎn)生影響尚存在爭(zhēng)議，如不良病理類型、腫瘤分化程度低、PNⅠ等。

3.1 不良病理類型

不良病理類型包括腺癌（如微偏腺癌、透明細(xì)胞癌等）、腺鱗癌、未分化癌、小細(xì)胞癌等。宮頸腺癌患者因早期診斷率較低，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生較早，因此較鱗癌患者的生存期短、難治愈。研究表明，腺癌細(xì)胞本身即是影響預(yù)后的獨(dú)立因素之一[24]。一般認(rèn)為，不良病理類型的出現(xiàn)多預(yù)示著預(yù)后不良。但也有研究認(rèn)為，一般的腺癌不應(yīng)作為早期宮頸癌術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素。Winer等[25]對(duì)278例早期宮頸癌術(shù)后患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中鱗癌148例，腺癌130例，結(jié)果表明腺癌和鱗癌患者的5年生存率和復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示腺癌不是影響宮頸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。其他不良病理類型因發(fā)生率較低，臨床仍缺乏大樣本量的研究。因此，不良病理類型作為早期宮頸癌術(shù)后的高危因素尚存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 分化程度低

腫瘤分化程度低提示惡性程度高、侵襲性大，也會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生一定影響。姜光瑤等[22]研究發(fā)現(xiàn)，分化程度是影響早期宮頸癌術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一，對(duì)分化程度低的早期宮頸癌術(shù)后患者應(yīng)給予術(shù)后輔助治療。Gruen等[26]對(duì)204例早期宮頸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度低是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一。但是也有研究顯示低分化并不影響早期宮頸癌患者的預(yù)后。劉軍防和尚延慧[27]通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥5 cm、臨床分期晚、盆腔淋巴結(jié)陽性、深肌層浸潤、無輔助治療、分化程度低的宮頸癌患者的5年生存率較低，但分化程度低不是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，高、中、低分化早期宮頸癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為72.73%、68.22%和72.91%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示分化程度與早期宮頸癌患者的預(yù)后無明顯關(guān)系。美國NCCN指南中也未把低分化作為影響宮頸癌預(yù)后的一項(xiàng)高危因素[2]。因此，分化程度低是否為早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素尚存在爭(zhēng)議，還需循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 PNI

PNⅠ是指腫瘤細(xì)胞通過神經(jīng)侵襲向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有別于血行及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PNⅠ在早期宮頸癌患者中的陽性率為9.2%～30.6%[29-30]。張國楠等[29]研究發(fā)現(xiàn)，PNⅠ的發(fā)生與多種因素相關(guān)，包括腫瘤直徑、深間質(zhì)浸潤、宮旁浸潤、LVSⅠ及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等；PNⅠ陽性患者的5年生存率和無瘤生存率均低于PNⅠ陰性患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示PNⅠ可作為早期宮頸癌術(shù)后選擇輔助性放化療的指標(biāo)。國外也有研究證實(shí)，PNⅠ對(duì)宮頸癌患者的5年生存率有影響，雖然其對(duì)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)意義較小，但對(duì)于晚期宮頸癌或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者，PNⅠ可以作為監(jiān)測(cè)疾病的指標(biāo)之一，尤其在合并其他高危因素（如淋巴結(jié)陽性、陰道切緣陽性）時(shí)，必要時(shí)應(yīng)給予加強(qiáng)治療[31]。但出現(xiàn)PNⅠ陽性及其他危險(xiǎn)因素時(shí)，具體該如何處理目前尚無定論，還需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

4 小結(jié)

綜上所述，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁受侵、陰道切緣陽性、深間質(zhì)浸潤、LVSⅠ、腫瘤直徑≥4 cm作為早期宮頸癌術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素，大多數(shù)是獲得肯定的，需要引起足夠的臨床重視。一些有爭(zhēng)議的因素如分化程度低、不良病理類型及PNⅠ是否影響宮頸癌的預(yù)后還需進(jìn)一步研究。值得注意的是，當(dāng)出現(xiàn)這些危險(xiǎn)因素時(shí)如何處理還需要總結(jié)和分析。