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隨著社會發(fā)展，人口老齡化和生活方式、習慣改變等，腦梗死在臨床上發(fā)病率有所升高，認知功能障礙是腦梗死常見并發(fā)癥，其在很大程度上影響病人生活質量。腦梗死在治療上有血管和細胞途徑兩種方式。其中細胞途徑是基于腦梗死后誘導不同信號通路和相互作用機制，調(diào)節(jié)下游效應分子路徑從而影響缺血區(qū)細胞生理生化效應。相對血管途徑，該途徑在防治腦梗死和保護腦組織上有重要價值[1]。血清細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal - regulated kinase 1/2，ERK1/2)屬于絲裂原活化蛋白激酶，是一種蛋白酶細胞內(nèi)信號因子，其能通過磷酸化級聯(lián)反應激活JNK等多種酶，放大信號傳導到細胞內(nèi)。又通過減數(shù)分裂、有絲分裂等發(fā)揮調(diào)控細胞生長、分化和凋亡作用。研究指出，腦梗死認知功能損害是由相應缺血神經(jīng)組織神經(jīng)細胞過度凋亡造成，而ERK1/2廣泛分布在大腦皮層、海馬中，其可能被神經(jīng)組織損傷激活，從而保護神經(jīng)細胞[2]。本研究觀察血清ERK1/2與梗死后認知功能損害的相關性，以期為臨床腦梗死認知功能損害提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年11月—2015年11月71例腦梗死病人作為研究組，選取同時期非腦梗死病人71例作為對照組。研究組，男39例，女32例；年齡42歲～78歲(62.8歲±3.5歲)；合并高血壓病16例，糖尿病5例，其他5例。對照組，男41例，女30例；年齡44歲～76歲(62.5歲±3.3歲)；合高血壓病14例，糖尿病6例，其他7例。兩組在年齡、性別、合并癥上比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。腦梗死診斷標準符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的標準[3]。納入病人簽署知情同意書，獲得醫(yī)院倫理委員會同意后進行，且經(jīng)影像學檢查排除其他疾患。排除標準：存在意識障礙、存在其他嚴重軀體疾病且病情不穩(wěn)定者；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評分10分以上者，影響認知功能評定者。

1.2 方法 對兩組臨床資料進行比較，包括基礎疾病病史、吸煙、飲酒、體重指數(shù)(BMI)。并對兩組進行實驗室檢查，指標包括血糖(GLU)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、ERK1/2。均采用1/10枸櫞酸鈉抗凝管抽取空腹靜脈血后送實驗室統(tǒng)一進行檢查，ERK12采用雙抗體酶免疫法檢測。

對兩組進行相關評估量表評估。簡易智力篩查量表(Simple Intelligence Screening Scale，MMSE)，分30個小項目，其中1項～5項為時間定向，6項～10項為地點定向，11項～13項為語言即刻記憶，14項～18項為注意力和計算力，19項～21項為短時記憶，22項～23項為物體命名，24項為語言復述，25項為閱讀理解，26項～28項為語言理解，29項為語言表達，30項為圖形執(zhí)行力，每個項目操作正確為1分。大于24分為正常。蒙特利爾認知評定量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)，認知功能包括執(zhí)行和視空間功能、命名、注意力、語言表達、抽象思維、延遲回憶、定向力，共30個單項，每項正確計1分。26分以上為正常。韋氏記憶量表(Wechsler Memory Scale，WMS)包括個人經(jīng)歷、時間和空間定向、數(shù)字順序關系、邏輯記憶、順背和倒背數(shù)字、視覺再生、聯(lián)想學習、觸覺記憶和理解記憶。70分以上為大致正常[4]。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，組間比較采用χ2檢驗，或采用Fisher精確概率計算法，變量間相關性采用Spearman相關分析進行檢驗，影響因素采用Logistic回歸分析，檢驗水準為α=0.05。以P<0.05為具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 研究組在動脈硬化、斑塊形成發(fā)生率上高于對照組(P<0.05)，而在學歷、吸煙、飲酒、基礎疾病上比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較(±s) 例(%)

2.2 兩組實驗室和量表指標比較 研究組在HDL-C、MMSE、MoCA、WMS評分低于對照組，在TG、TC、ERK1/2高于對照組(P<0.05)，而在LDL-C、BMI上比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組實驗室和量表指標比較(±s)

2.3 腦梗死認知功能損害多影響因素分析 經(jīng)Logistic回歸分析，腦梗死認知功能損害多影響因素有動脈硬化、斑塊形成、TG、TC、ERK1/2、HDL-C(P<0.05)。詳見表3。

表3 腦梗死認知功能損害多影響因素分析

2.4 血清ERK1/2與腦梗死認知功能損害相關性 血清ERK12與腦梗死認知功能損害指標MMSE、MoCA、WMS負相關(P值分別為0.021、0.002、0.011)。詳見表4。

表4 血清ERK1/2與腦梗死認知功能損害相關性

3 討 論

腦梗死的神經(jīng)細胞連接方式特別，其有胞體延伸出的軸突和樹突相互形成神經(jīng)細胞路線、網(wǎng)路等，形成復雜神經(jīng)功能[5]。而細胞又受基因調(diào)控，ERK1/2是RNA調(diào)控蛋白中的一種，其活化和miRNA表達相關程度高，參與學習、記憶等通路，和認知功能緊密相關。其機制可能是ERK信號通路對神經(jīng)細胞凋亡調(diào)控有關，且這種調(diào)控是一種抑制或促進雙向作用。目前多數(shù)研究證實，這種雙向機制可能由以下兩方面組成，其一是ERK通路激活增加炎癥反應，促進細胞凋亡發(fā)生；其二是ERK能上調(diào)抑凋亡蛋白Bcl-2或阻滯促凋亡因子Bad進而抑制細胞凋亡，而這種雙向作用依賴細胞外刺激信號分子和細胞膜表面受體多樣性等共同形成[6]。

本研究結果顯示，腦梗死認知功能障礙和HDL-C、MMSE、MoCA、WMS評分、TG、TC、ERK1/2、動脈硬化、斑塊形成等均有顯著相關性，而在ERK1/2和MMSE、MoCA、WMS評分上則表現(xiàn)為負相關，MMSE、MoCA、WMS評分越高，則ERK1/2水平越低。這說明ERK1/2和腦梗死后認知功能障礙存在相關性。這與文獻報道[7-8]結論是一致的。

學習、記憶等認知功能和神經(jīng)突觸傳遞效能之間存在關聯(lián)，神經(jīng)突觸傳遞效能增強效應是維持認知功能的重要途徑[9-10]，長時程增強效應的產(chǎn)生是由于突觸前膜和突觸后膜共同作用結果，突觸前膜釋放興奮性遞質，和突觸后膜中的N-甲基-D-天冬氨酸受體結合，進而造成鈣離子內(nèi)流，經(jīng)ERK通路轉導，造成一系列生化反應，造成長時程增強效應發(fā)生。而ERK的活化正是通過和神經(jīng)突觸相關蛋白的調(diào)節(jié)作用，從而促使樹突棘，進而影響神經(jīng)突觸可塑性和蛋白質翻譯起始因子磷酸化狀態(tài)[11]。從神經(jīng)解剖學進行分析ERK和認知功能相關性，發(fā)現(xiàn)認知功能主義和大腦半球額葉、顳葉、海馬有關，海馬屬于邊緣系統(tǒng)，其和記憶、精神、行為、內(nèi)臟功能等有關，海馬損害則會造成記憶障礙[12-13]。miRNA表達增高對海馬發(fā)育、修復和減緩萎縮均有正性作用，而ERK通路在海馬組織中會被激活。另外一方面，ERK通路和大腦皮層神經(jīng)細胞凋亡有一定相關性[14]。ERK1/2等通路活化均參與大鼠皮層神經(jīng)元中神經(jīng)細胞凋亡過程，其活化參與了抵抗神經(jīng)酰胺誘導的皮層神經(jīng)元凋亡，正是這些通路促使ERK1/2產(chǎn)生促進凋亡作用[15]。

血清ERK1/2與腦梗死認知功能指標MMSE、MoCA、WMS等呈現(xiàn)負相關，這可推測出ERK1/2和腦梗死認知功能存在相關性，臨床上可根據(jù)ERK1/2水平來判斷腦梗死認知功能損害程度和預后情況。