閆朝奇 冷青 由國平

[摘要]目的 分析遼寧鞍山地區(qū)64例登記血友病患者的臨床特征、診斷年齡、替代治療情況。方法 回顧性分析2013年1月～2018年1月在中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院鞍山醫(yī)院登記診療的64例鞍山籍血友病患者的臨床資料。結果 64例患者均為男性，住院可統(tǒng)計患者47例，血友病A 43例，血友病B 14例。27例（57.45%）有明確血友病家族史。初次確診中位年齡為5歲，診斷時機與首次出血程度相關（P=0.0033）。住院患者中18例（38.30%）存在不同程度關節(jié)畸形。登記患者大部分以按需治療為主要治療方式，并無嚴格預防治療者。結論 鞍山地區(qū)64例血友病患者存在確診年齡延遲及替代治療不充分的現(xiàn)象，獲得診斷時機與首次出血程度相關，關節(jié)畸形發(fā)生率高。

[關鍵詞]血友病；關節(jié)損傷；替代治療

[中圖分類號] R554.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）7（c）-0158-03

[Abstract] Objective To analyze the clinical features， diagnostic age and replacement therapy pattern of patients with hemophiliain in Anshan. Methods The clinical data of 64 patients with hemophilia treated in Anshan Hospital， the First Affiliated Hospital of China Medical University from January 2013 to January 2018 were retrospective analyzed. Results All patients were male， 47 patients had been treated in hospital， 43 cases had hemophilia A and 4 cases had hemophilia B. 27 patients （57.45%） had family history of hemophilia. The median age of the first diagnosed was 5 years old. The diagnostic timing was related to the severity of the first hemorrhage （P=0.0033）. 18 cases （38.30%） of the hospitalized patients had different degree of joint deformity. Most of the registered patients were treated on demand.There was no strict preventive treatment. Conclusion There are 64 cases of hemophilia in Anshan. The diagnosis age is delayed and the replacement therapy is not enough. The timing of diagnosis is related to the degree of first bleeding， and the incidence of joint deformity is high.

[Key words] Hemophilia； Joint damage； Replacement therapy

血友病是一種凝血功能異常的相關疾患，主要發(fā)生于男性患者，包括FⅧ因子缺乏導致的血友病A和FIX因子缺乏導致的血友病B[血友病診斷與治療中國專家共識（2017年版）]。我國血友病患病率為2.73/10萬[1]，照此估計鞍山地區(qū)血友病患者估計約94例，我院的血友病患者登記率相對較高。本文對近5年鞍山地區(qū)血友病患者的診療現(xiàn)狀進行相關統(tǒng)計與總結，為下一步更加規(guī)范化診療提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

對2013年1月～2018年1月在中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院鞍山醫(yī)院已經(jīng)確診且進行過登記的鞍山籍血友病患者進行統(tǒng)計，共64例。

1.2研究方法

收集門診及住院患者的基本信息和臨床相關資料，包括性別、年齡、相關病史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查等，根據(jù)收集的數(shù)據(jù)進行回顧性分析。

診斷時機如下。①近期診斷：首次出血后≤1個月獲得診斷；②中期診斷：首次出血后>1～6個月內(nèi)獲得診斷；③遠期診斷：首次出血后>6個月獲得診斷[2]。

1.3統(tǒng)計學方法

采用R軟件進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料以百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1患者資料

患者全部為男性，共64例，近5年住院可統(tǒng)計患者47例，農(nóng)村戶口20例，城鎮(zhèn)戶口27例，重型14例、中間型21例、輕型12例；HA 43例，HB 4例；年齡5～61歲，中位年齡23歲。47例住院患者中27例（57.45%）有家族史，11例（23.40%）無家族史，9例（19.15%）家族史不詳。

2.2住院患者診斷時機與相關因素的統(tǒng)計

住院患者首次出血年齡為出生2 h～53歲，中位年齡3歲。首次出血多為輕度出血，總共31例（65.96%），中度出血15例（31.91%），重度危機生命出血1例（2.13%）。確診年齡為4個月～53歲，中位年齡5歲。近期獲得診斷者13例（27.66%），中期獲得診斷者9例（19.15%），晚期獲得診斷者25例（53.19%）。結果提示診斷時機與首次出血程度相關（P=0.0033），與臨床分型（P=0.2296）及醫(yī)保性質(zhì)（P=0.2459）均無關（表1）。

2.3住院患者的關節(jié)損傷情況

47例住院患者中有42例（89.36%）曾發(fā)生過關節(jié)出血，18例（38.30%）存在不同程度關節(jié)畸形。結果提示關節(jié)畸形發(fā)生率與臨床分型無關（P=0.2089），與獲得診斷時機無關（P=0.1313）（表2）。

2.4治療情況

基礎治療：17例門診患者中15例（88.24%）登記后未再次隨診不可評估，2例（11.76%）曾按需治療。47例住院患者34例（72.34%）僅在嚴重出血時治療，按需治療13例（27.66%），嚴格預防治療者0例。凝血因子劑型的應用：64例患者中曾應用過冷沉淀或血漿39例（60.93%），曾使用過人源性凝血因子8例（12.5%），基因重組人凝血因子24例（37.5%），其中14例（21.88%）從未應用過人源性凝血因子或基因重組人凝血因子。因大部分患者抗拒監(jiān)測傳染病相關檢查，故輸血相關感染性疾病無法評估。

3討論

從全球范圍來看，在男性發(fā)病率血友病A為1/5000，血友病B為1/30 000，各民族發(fā)病率基本相似[3]。我中心的血友病登記患者近5年來數(shù)量雖然翻倍，但參照該數(shù)據(jù)來看，仍有較大部分患者未進行登記。血友病的實驗室檢查除相關凝血因子活性的測定外基因檢測也被認為是重要的一項檢查?；驒z測在產(chǎn)前診斷以及抑制物的形成風險判斷方面有較大關系[4]。但由于鞍山地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展欠佳，故基因檢測尚未推廣。重型血友病患者的常見臨床癥狀是關節(jié)內(nèi)出血，發(fā)生率隨年齡的增加而增加，成年后可達60%[5]，最常受累的關節(jié)主要是踝關節(jié)、肘關節(jié)及膝關節(jié)。反復的關節(jié)出血造成滑膜炎癥，繼而隨著組織的破壞發(fā)展為血友病性關節(jié)病，關節(jié)畸形、疼痛、功能受損。中間型血友病僅有約25%的患者發(fā)生嚴重關節(jié)出血，當仍有相當一部分患者關節(jié)發(fā)生病變，包括肌肉骨骼疼痛、功能障礙，常需要輔助器械及手術治療[6]。對于2歲之前使用預防性替代療法的患者，關節(jié)出血的發(fā)生率大大下降[7]。我院關節(jié)出血及畸形的發(fā)生率遠高于上述文獻報道，與替代療法不及時有關。我院的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)關節(jié)畸形與診斷時機關系不大（P=0.1313），考慮與患者人數(shù)較少有關?；蚣夹g的發(fā)展使得凝血因子商品的獲得變得簡便且血制品相關的感染減少，但臨床面臨的問題主要是凝血因子半衰期較短，需要多次靜脈使用?，F(xiàn)在國外已有相關基因工程技術所開發(fā)的產(chǎn)品進入臨床試驗，使得FVIII因子半衰期提高約1.5倍[8]，F(xiàn)IX因子的半衰期提高約3～6倍[9]。對于體內(nèi)抑制物滴度較高的血友病患者，主要通過繞過FVⅢ因子和FIX的旁路途徑激活凝血酶，目前主要有兩種替代物品：活化的凝血酶原復合物（APCC）和重組活化的FVII因子[10]。由于該地區(qū)實驗室限制及患者經(jīng)濟條件所限，凝血因子抑制物檢測未開展，為空白項目。

血友病給社會和個人家庭造成了沉重的負擔，目前國外除了研究如何提高替代物半衰期減輕經(jīng)濟負擔外[11]，通過基因治療根治血友病也是目前研究的熱點。Biomarin制藥公司2015年進行了I/II期臨床試驗，7個重型血友斌患者通過注射大劑量（6×1013 vg/kg）載有優(yōu)化密碼子BDD-FVⅢ基因組的腺病毒相關載體，使FVⅢC水平達到40%～150%并維持了12周，相關試驗為血友病A的根治及維持治療提供了新的方法[12]。除了與腺病毒載體相關的臨床試驗外，以細胞為基礎的基因治療和基因編輯技術也取得了重大進展[13-15]。相信不久的將來，血友病治療方案將發(fā)生重大變革。

綜上所述，鞍山地區(qū)的血友病患者存在診斷不及時、診斷相關材料不全面、診斷后治療不充分、預防治療欠缺等相關問題，考慮主要與該地區(qū)經(jīng)濟欠佳、基層醫(yī)生相關知識缺乏有關，尚需多方面努力才能使血友病患者得到及時診斷治療，從而改善生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2018-03-22 本文編輯：閆 佩）