張金華 吳超君 蔡剛

摘要：目的 系統(tǒng)評價參麥注射液防治惡性腫瘤化療所致心臟毒性的臨床效果。方法 計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science建庫至2017年3月收錄的參麥注射液防治惡性腫瘤化療所致心臟毒性隨機對照試驗文獻(xiàn)。2名研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入14篇文獻(xiàn)，涉及受試者1105名。Meta分析結(jié)果顯示，參麥注射液組在降低心電圖異常發(fā)生率[RR=0.36，95%CI（0.29，0.44），P<0.000 01]、肌酸激酶同工酶

[SMD=-0.29，95%CI（-0.58，0.00），P=0.05]、心肌肌鈣蛋白T[SMD=-1.28，95%CI（-2.48，-0.09），P=0.04]方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 參麥注射液有利于防治惡性腫瘤化療所致早期急性心臟毒性、心肌損傷，但尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗進(jìn)一步驗證。

關(guān)鍵詞：參麥注射液；化療；心臟毒性；系統(tǒng)評價；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.09.023

中圖分類號：R259.954；R273 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）09-0096-05

Shanghai Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

Abstract： Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of Shenmai Injection for the prevention and treatment of cardiotoxicity induced by chemotherapy of malignant tumor. Methods Literature about RCTs of Shenmai Injection for the prevention and treatment of cardiotoxicity induced by chemotherapy of malignant tumor in CNKI， Wanfang Database， CBM， VIP， PubMed， Cochrane Library， Embase， and Web of Science was retrieved by computer from the establishment of database to March 2017. Two investigators independently conducted literature screening， data extraction， and literature quality evaluation. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis. Results 14 articles were included in the study， involving 1105 patients. The results of Meta-analysis showed that the incidence of abnormal electrocardiogram in Shenmai Injection group was significantly lower than that in control group [RR=0.36， 95%CI （0.29， 0.44）， P<0.000 01]. CK-MB elevation value [SMD=-0.29， 95%CI （-0.58， 0.00）， P=0.05] and cTnT elevation value [SMD= -1.28， 95%CI （-2.48， -0.09）， P=0.04] in Shenmai Injection group were less than control group， with statistical significance. Conclusion Shenmai Injection is beneficial to the prevention and treatment of early acute cardiac toxicity and myocardial injury induced by chemotherapy of malignant tumor. However， more large-scale， multi-center， and high-quality clinical RCTs are needed for further verification

Keywords： Shenmai Injection； chemotherapy； cardiotoxicity； systematic evaluation； Meta-analysis

心臟毒性是惡性腫瘤化療所致的常見不良反應(yīng)之一，會直接影響化療的效果，降低患者的生存質(zhì)量，出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟毒性甚至可危及患者生命?；煂?dǎo)致心臟毒性的藥物主要是多柔比星等，此外，紫杉醇、多西他賽、5-氟尿嘧啶等也可導(dǎo)致心肌損害。急性心臟毒性在心電圖上會出現(xiàn)竇性心動過速、傳導(dǎo)阻滯、ST段變化、期前收縮等，遲發(fā)的心臟毒性在心臟組織學(xué)上會出現(xiàn)心肌細(xì)胞的損傷、心肌纖維的破壞。參麥注射液是由補氣中藥紅參和養(yǎng)陰中藥麥冬經(jīng)現(xiàn)代工藝制劑而成，主治氣陰兩虛證。中藥藥理研究顯示其主要活性成分為紅參中的皂苷及多糖、麥冬中的皂苷及黃酮等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液可增加冠脈灌注，降低心肌耗氧，防治心肌細(xì)胞損傷，并能提高心肌收縮力[1]。此外，多項臨床研究表明，參麥注射液可減輕多種化療藥所造成的心臟毒性[2-15]，但其研究的樣本量小，影響了結(jié)果的可信度。因此，本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價參麥注射液防治化療所致心臟毒性的療效。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science，檢索范圍均為建庫至2017年3月。中文檢索詞：參麥注射液、化療、心臟毒性、心肌毒性、心肌損傷、心肌損害、心臟損傷、心臟損害；中文檢索策略：#1 參麥注射液 AND #2 化療AND #3（心臟毒性O(shè)R心肌毒性O(shè)R心肌損傷OR心肌損害OR心臟損傷OR心臟損害）。英文檢索詞：Shenmai injection、Chemotherapy、Cardiotoxicity；英文檢索策略：Shenmai injection AND Chemotherapy AND Cardiotoxicity。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機對照試驗（RCT）；②研究對象為病理或細(xì)胞學(xué)明確診斷的惡性腫瘤，既往無心臟病史，化療前心電圖、心肌酶、肌鈣蛋白、左室射血分?jǐn)?shù)等均正常；③干預(yù)措施為試驗組接受化療聯(lián)用參麥注射液，對照組接受單用化療或化療聯(lián)用拮抗化療藥心臟毒性的西藥，2組化療期間給予相同的護(hù)胃、止吐等對癥支持治療；④主要結(jié)局指標(biāo)是心電圖異常發(fā)生率，次要結(jié)局指標(biāo)有肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高值、肌鈣蛋白（cTnT）升高值、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降值。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT；基礎(chǔ)實驗；綜述；非參麥注射液單藥干預(yù)化療造成的心臟毒性；非化療所致心臟毒性；非參麥注射液的相關(guān)療效的觀察；合并心血管病；未完成規(guī)定化療療程；無結(jié)局指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

2名研究者獨立進(jìn)行查重，再分別查閱余下文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩，繼續(xù)查閱全文進(jìn)行復(fù)篩，明確其納入與否，如有不同意見，再請另外1名研究者做最后決定。提取內(nèi)容包括：①第一作者、發(fā)表時間；②樣本量；③干預(yù)措施；④化療周期；⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2名研究者按照Cochrane風(fēng)險評估工具獨自評價納入文獻(xiàn)質(zhì)量。評價條目：產(chǎn)生隨機序列的情況、分配隱藏的情況、是否研究者和受試者被實施盲法、是否采用盲法評價結(jié)局指標(biāo)、是否有完備的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報告情況及有無其他偏倚。各方面偏倚風(fēng)險的評價結(jié)果為：低風(fēng)險、或不清楚、或高風(fēng)險。如有異議協(xié)商解決。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用RevMan5.3軟件執(zhí)行統(tǒng)計學(xué)處理。連續(xù)性變量中度量衡單位相同的使用加權(quán)均數(shù)差（WMD，簡稱MD）及其95%可信區(qū)間（CI）表示；使用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示度量衡單位不同或均數(shù)相差較大的連續(xù)性變量。二分類變量采用危險比（RR）及其95%CI表示。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。卡方檢驗和I2檢驗研究異質(zhì)性不顯著（P>0.1，I2<50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性顯著（P≤0.1，I2≥50%），則Meta分析用隨機效應(yīng)模型。若3項及以上研究檢驗異質(zhì)性顯著，采用敏感性分析其原因。采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢獲得文獻(xiàn)176篇，經(jīng)篩選，最終納入14篇文獻(xiàn)[2-15]。涉及受試者1105名（參麥注射液組566名、對照組539名）。文獻(xiàn)篩選情況見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

對納入的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心電圖異常發(fā)生率

除文獻(xiàn)[7]外，納入文獻(xiàn)均報道了心電圖異常發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗示異質(zhì)性不顯著（P=0.31，I2=13%）。Meta分析結(jié)果：參麥注射液組心電圖異常發(fā)生率顯著低于對照組[RR=0.36，95%CI（0.29，0.44），P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

2.3.2 肌酸激酶同工酶升高值

3項研究[3-4，7]報道了治療前后CK-MB值，2組治療后CK-MB值均較治療前升高。根據(jù)治療前后的CK-MB值，換算出差值即治療后CK-MB的升高值。異質(zhì)性檢驗示研究異質(zhì)性顯著（P<0.000 01，I2=97%）。此3項研究報道的CK-MB值為單位不同且均數(shù)相差較大的連續(xù)性變量，采用SMD及其95%CI表示。Meta分析結(jié)果：2組治療后CK-MB升高值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.04，95%CI（-2.47，0.39），P=0.15]。異質(zhì)性來源采用敏感性分析，其中1項研究[3]報道的CK-MB升高值均數(shù)與其他2項研究[4，7]比較相差很大，排除該項后，異質(zhì)性不顯著（P=0.18，I2=45%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果雖然P=0.05，但根據(jù)合并效應(yīng)量SMD和95%CI，參麥注射液組CK-MB升高值小于對照組，考慮2組CK-MB升高值差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.29，95%CI（-0.58，0.00），P=0.05]，見圖4。

2.3.3 肌鈣蛋白升高值

2項研究[7-8]報道了治療前后cTnT值，2組治療后cTnT值均較治療前升高。根據(jù)治療前后的cTnT值，換算出差值即治療后cTnT的升高值。異質(zhì)性檢驗示異質(zhì)性顯著（P=0.002，I2=89%）。此2項研究報道的cTnT升高值為均數(shù)相差較大的連續(xù)性變量，采用SMD及其95%CI表示。Meta分析結(jié)果：參麥注射液組cTnT升高值小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.28，95%CI（-2.48，-0.09），P=0.04]，見圖5。

2.3.4 左室射血分?jǐn)?shù)下降值

2項研究[8，15]報道了治療前后的LVEF，2組治療后LVEF均較治療前下降。根據(jù)治療前后的LVEF，換算出差值即治療后LVEF的下降值。異質(zhì)性檢驗示異質(zhì)性低（P=0.60，I2=0%）。Meta分析結(jié)果：2組LVEF下降值差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.26，95%CI（-1.42，0.90），P=0.66]，見圖6。

2.3.5 發(fā)表偏倚

CK-MB升高值、cTnT升高值、LVEF下降值納入研究少于10項。采用漏斗圖分析心電圖異常發(fā)生率的13項研究，顯示基本對稱，表示不存在顯著的發(fā)表偏倚，見圖7。

3 討論

惡性腫瘤目前是嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病之一，其發(fā)病率在全球呈逐年上升趨勢。有研究報道，2013年我國惡性腫瘤的發(fā)病率達(dá)270.59/10萬，新發(fā)惡性腫瘤約368.2萬例，死亡222.9萬例[16]。化療作為惡性腫瘤的重要治法之一，對控制腫瘤進(jìn)展、延長患者生存時間起到重要的作用。但化療所致心臟毒性會限制化療藥物的使用劑量、縮短化療周期，影響化療效果，同時還會影響患者生存質(zhì)量，重則危及生命。化療引起的心血管并發(fā)癥，正在成為長期生存的惡性腫瘤患者發(fā)生死亡的主要原因[17]。目前，導(dǎo)致心臟毒性的常見化療藥有：多柔比星等蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺等烷化劑、順鉑等鉑類、5-FU等抗代謝類、紫杉醇等抗細(xì)胞微管類[18]。多柔比星等蒽環(huán)類是最主要的導(dǎo)致心臟毒性的化療藥，1973年Lefrak E A等[19]在觀察多柔比星的心臟毒性的研究中發(fā)現(xiàn)，399例接受多柔比星治療的惡性腫瘤患者中，45例出現(xiàn)心電圖異常，11例發(fā)生嚴(yán)重的充血性心力衰竭，其中8例在3周內(nèi)死亡?；熆芍苯右种苹驌p傷心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)、收縮功能障礙，出現(xiàn)胸悶、心慌、心電圖異常、心肌酶和cTnT升高、LVEF降低，甚至發(fā)生心力衰竭[20]。因此，監(jiān)測化療所致心臟毒性的主要檢測項目包括心電圖、心肌酶、cTnT、心臟超聲（檢測LVEF）等。目前臨床上常用的緩解化療藥心臟毒性的西藥包括：輔酶Q、維生素E等抗氧化劑，三磷酸腺苷、輔酶A等營養(yǎng)保護(hù)心肌藥，右丙亞胺等。右丙亞胺是防治蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性的比較有效的藥物，但有研究顯示其可能降低化療的療效[21]。參麥注射液可恢復(fù)心肌細(xì)胞的代謝及功能，減少心肌氧耗，清除自由基，增加冠脈灌注，提高心肌收縮力[22]。參麥注射液可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達(dá)和促進(jìn)組織金屬蛋白酶抑制劑-1的表達(dá)，同時抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，從而抑制瘤血管形成，抗腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移[23]。因此，探討參麥注射液防治惡性腫瘤化療所致的心臟毒性，具有重要臨床意義。

本研究Meta分析結(jié)果顯示，參麥注射液組心電圖異常發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。心電圖異常多為化療所致心臟毒性的早期表現(xiàn)，故參麥注射液有利于防治惡性腫瘤化療所致早期心臟毒性。CK-MB、cTnT升高均提示心肌損傷，兩者可用于監(jiān)測化療所致心肌損傷的心臟毒性，兩者升高值越大，一般代表心肌損傷越嚴(yán)重。在CK-MB升高值方面，納入3項研究因異質(zhì)性高采用敏感性分析排除1項研究，異質(zhì)性檢驗得出異質(zhì)性不明顯（P=0.18，I2=45%），Meta分析結(jié)果雖然P=0.05，但根據(jù)合并效應(yīng)量SMD和95%CI，[SMD=-0.29，95%CI（-0.58，0.00）]，考慮參麥注射液組治療后CK-MB升高值小于對照組且2組間差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義，但居于統(tǒng)計學(xué)意義的臨界附近，需要后續(xù)增加樣本量進(jìn)一步分析；在cTnT升高值方面，參麥注射液組治療后cTnT升高值小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果表明，參麥注射液有利于防治化療造成心肌損傷方面的毒性。LVEF是反映心肌收縮功能的重要指標(biāo)，LVEF下降值越大，一般表示心肌收縮功能越差，化療所致心肌收縮功能降低的毒性可通過檢測LVEF反映。在治療后LVEF下降值比較上，結(jié)果顯示2組LVEF下降值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明參麥注射液在防治化療造成心肌收縮功能降低的毒性方面可能無明顯優(yōu)勢。

本次研究的局限性：①納入的14項研究對于分配隱藏、盲法等未提及，大部分研究未描述具體的隨機方法；②未發(fā)表的如灰色文獻(xiàn)等沒有被納入；③各結(jié)局指標(biāo)所納入的研究較少，各研究的樣本例數(shù)少，Meta分析的總樣本例數(shù)偏少。

綜上，參麥注射液可能通過防治早期急性心臟毒性、心肌損傷，有利于防治惡性腫瘤化療所致心臟毒性。但由于納入研究質(zhì)量普遍不高，需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗進(jìn)一步證實。

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（收稿日期：2018-03-15）

（修回日期：2018-04-07；編輯：向宇雁）