常程，潘一龍，李曉東

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）是嚴(yán)重威脅人類身心健康的最常見疾病之一，其發(fā)病率及致死率逐年增加[1]，且目前發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化[2]。該病的發(fā)生是一個(gè)由多種因素作用的復(fù)雜過(guò)程，相關(guān)危險(xiǎn)因素包括炎癥、高血壓、年齡、異常肥胖、糖尿病、代謝綜合征、血脂異常、吸煙、久坐不運(yùn)動(dòng)以及促血栓形成狀態(tài)等[3-5]。其中，高脂血癥是CHD的主要危險(xiǎn)因素之一[6,7]，且近年來(lái)有關(guān)血脂與冠心病的相關(guān)性的討論熱度逐年升高。目前認(rèn)為低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平增高是CHD的重要危險(xiǎn)因素，且可促進(jìn)血栓形成，造成嚴(yán)重心血管事件。然而2016年ESC/EAS指南[8]雖仍重點(diǎn)闡明將LDL-C作為心血管疾病首要治療目標(biāo)，但同時(shí)也說(shuō)明非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）可以作為評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且non-HDL-C這一指標(biāo)近年來(lái)也逐漸成為研究的熱點(diǎn)。

由于有關(guān)non-HDL-C水平對(duì)青年冠心病人群的發(fā)病及嚴(yán)重程度的影響研究甚少，故本研究主要以Gensini積分（GS）來(lái)評(píng)估冠狀動(dòng)脈（冠脈）病變嚴(yán)重程度，通過(guò)相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，旨在探討non-HDL-C水平在評(píng)價(jià)青年冠心病患者發(fā)病及冠脈病變嚴(yán)重程度的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象經(jīng)嚴(yán)格的入選及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，選擇2015年6月～2017年7月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科住院行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的青年患者（根據(jù)WHO規(guī)定：年齡為14～44歲）196例作為研究對(duì)象。其中冠狀動(dòng)脈病變組（病例組）132例，冠狀動(dòng)脈正常組（對(duì)照組）64例。入選標(biāo)準(zhǔn)：2015年6月～2017年7月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的青年患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重影響全身血脂水平的疾病：如脂肪肝，肝硬化，各種類型肝炎；②入院前常規(guī)口服降脂等影響血脂水平藥物1個(gè)月以上；③嚴(yán)重心力衰竭：NYHA分級(jí)達(dá)到Ⅲ、Ⅳ級(jí)；各種類型心律失常；心臟瓣膜??；④嚴(yán)重肝腎功能不全；血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾??；⑤處于結(jié)核、病毒性肝炎等傳染性疾病的活動(dòng)期；⑥既往行PCI及CABG術(shù)；⑦入院時(shí)一般及相關(guān)臨床化驗(yàn)指標(biāo)不完整者。

1.2 方法及分組應(yīng)用我院PACS影像學(xué)系統(tǒng)及HIS系統(tǒng)通過(guò)上一節(jié)所述的入選及排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選后入選共196例患者，記錄每例患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病家族史等入院時(shí)一般資料；白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NEU%）、血紅蛋白濃度（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C=TC-HDL-C）[9]、血清尿酸（UA）、血清肌酐（SCr）、總膽紅素（STB）等臨床指標(biāo)；所有化驗(yàn)指標(biāo)均為入院后24小時(shí)內(nèi)留取標(biāo)本。入選的所有患者均采用Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈穿刺后行冠脈造影術(shù)（coronary angiography，CAG），并進(jìn)行多體位下投照攝影，結(jié)合所選患者的CAG表現(xiàn)及結(jié)果，進(jìn)行計(jì)算Gensini積分（GS）來(lái)評(píng)估冠脈病變程度，評(píng)分結(jié)果由科室具有豐富介入臨床經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科醫(yī)師核對(duì)。CAG結(jié)果顯示有132例患者存在冠脈病變（病例組），64例患者無(wú)冠脈病變（對(duì)照組）。存在冠脈病變患者再按Gensini積分分為兩組[10,11]：輕中度冠脈病變組（n=78，GS 1-59）和重度冠脈病變組（n=54，GS ≥60）。

1.3 相關(guān)危險(xiǎn)因素界定冠心病定義為：任何一支主要冠狀動(dòng)脈直徑狹窄≥50%[12]。吸煙史定義為：1支/d，半年以上。飲酒史定義為：連續(xù)飲酒時(shí)間在1年以上。高血壓定義為[13]：在未服用降壓藥情況下，非同日3次在不同的環(huán)境中測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg；既往診斷高血壓明確；目前應(yīng)用降血壓藥物。糖尿病定義為[14]：具有糖尿病相關(guān)癥狀，空腹血糖大于7.0 mmol/L（126 mg/dl）；OGTT試驗(yàn)后2 h或隨機(jī)血糖＞11.1 mmol/L（200 mg/dl）；既往診斷糖尿病明確；目前應(yīng)用口服降糖藥物或者皮下注射胰島素。早發(fā)冠心病家族史定義為：一級(jí)男性親屬發(fā)病年齡＜55歲，女性＜65歲[15]。

Gensini積分系統(tǒng)[16]：狹窄直徑≤25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)4分，76%～90%計(jì)8分，91%～99%計(jì)16分，完全閉塞計(jì)32分。再根據(jù)病變部位確定評(píng)分系數(shù)，左主干病變：得分×5；左前降支病變：近段×2.5，中段×1.5，遠(yuǎn)段×1；第一對(duì)角支×1；第二對(duì)角支×0.5；回旋支病變：近端×2.5，中遠(yuǎn)段×1；鈍緣支×1；右冠病變：近、中、遠(yuǎn)段×0.5；后降支×1；左室后支×0.5。每個(gè)病變血管的積分為狹窄程度乘以該病變部位評(píng)分系數(shù)，每位患者的Gensini積分為所有病變血管積分的總和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所記錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)于兩變量之間的相關(guān)性行Pearson分析。多因素分析采用二元logistic回歸分析，將單因素分析中P＜0.05的變量納入多因素logistic回歸分析。以受試者工作特性（ROC）曲線來(lái)評(píng)價(jià)non-HDL-C水平對(duì)冠脈病變程度的診斷價(jià)值。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組與正常組的臨床指標(biāo)的比較病例組的男性及吸煙比例高于對(duì)照組（P＜0.05），且病例組WBC、NEU%、MPV、TG、TC、LDL-C、non-HDL-C水平的平均值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），HDL-C水平的平均值相比于對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中non-HDL-C水平在病例組中的水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（149.34±44.19）mg/dl vs.（126.87±34.32）mg/dl，P＜0.001]（表1）。

2.2 不同嚴(yán)重程度冠脈病變患者臨床指標(biāo)的比較輕、中度冠脈病變組TC、LDL-C、non-HDL-C、SCr水平均低于對(duì)照組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中non-HDL-C水平在重度冠脈病變組中的水平高于輕、中度組[（171.87±46.07）mg/dl vs. （133.74±35.49）mg/dl，P=0.000]（表2）。

2.3 non-HDL-C水平與冠脈Gensini評(píng)分的相關(guān)性經(jīng)過(guò)相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)可知non-HDL-C水平變化符合正態(tài)分布，故應(yīng)用Pearson相關(guān)分析方法來(lái)評(píng)價(jià)non-HDL-C與冠脈Gensini評(píng)分的相關(guān)性。青年冠心病患者的non-HDL-C水平與冠脈Gensini評(píng)分（即冠脈病變嚴(yán)重程度）呈正相關(guān)（r=0.390，P＜0.001）。

2.4 二元Logistic回歸多因素分析將表2中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的臨床指標(biāo)（TC、LDL-C、non-HDL-C、SCr）以及性別、年齡等一般指標(biāo)納入二元Logistic回歸多因素分析，以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。青年冠心病患者的non-HDL-C水平可作為評(píng)估冠脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.061，P=0.041，95%CI：1.002～1.123）（表3）。

表1 冠脈病變組與對(duì)照組的一般資料及臨床化驗(yàn)指標(biāo)的比較

表2 不同嚴(yán)重程度冠脈病變患者的一般資料及化驗(yàn)指標(biāo)比較

表3 二元Logistic 回歸多因素分析

2.5 受試者工作特性（ROC）曲線分析針對(duì)冠脈病變組繪制ROC曲線，曲線如圖1所示。曲線下面積為0.756（95%CI：0.675～0.837，P＜0.001）；且最佳切點(diǎn)為3.58 mmol/L，對(duì)應(yīng)敏感度為0.796，特異度為0.641。即如果non-HDL-C＞3.58 mmol/L，則認(rèn)為該患者存在重度冠脈病變的風(fēng)險(xiǎn)（圖1）。

3 討論

本研究通過(guò)回顧性研究方法分析后，發(fā)現(xiàn)non-HDL-C水平與青年冠心病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，并且可以作為評(píng)估冠脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。研究結(jié)果提示，對(duì)于青年人群，non-HDL-C水平同性別、吸煙史、年齡、LDL-C水平等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素一樣，在冠心病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著不可忽略的作用。

圖1 冠脈病變組的non-HDL-C水平的ROC曲線分析

近些年來(lái)也有研究表明了non-HDL-C水平與冠心病嚴(yán)重程度有明顯關(guān)聯(lián)。Jin等[17]做了一項(xiàng)研究，該研究納入了363例經(jīng)行CAG術(shù)后確診為冠心病的患者，根據(jù)CAG結(jié)果進(jìn)行Gensini評(píng)分，將各研究對(duì)象的Gensini評(píng)分與non-HDL-C水平行多元線性回歸分析后發(fā)現(xiàn)二者呈顯著正相關(guān)（r=0.21，P＜0.01），并且發(fā)現(xiàn)隨著non-HDL-C水平的增高，病變血管支數(shù)也逐漸增多；最終得出non-HDL-C與冠脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)這一結(jié)論，這與本研究所得結(jié)論一致。Yan等[18]對(duì)1757例行CAG術(shù)確診為冠心病的患者進(jìn)行Gensini評(píng)分，進(jìn)行Sperman相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)在與non-HDL-C與Gensini評(píng)分明顯相關(guān)（r=0.138，P＜0.001），多元Logistic分析non-HDL-C可作為預(yù)測(cè)冠脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.326，95%CI：1.165～1.508，P＜0.001）；Liu等[19]通過(guò)評(píng)價(jià)non-HDL-C與冠心病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行meta分析后，結(jié)果提示高水平non-HDL-C與冠心病密切相關(guān)（RR=1.79，95%CI：1.68～1.91）。而本研究中青年冠心病患者的non-HDL-C水平與冠脈Gensini評(píng)分呈明顯正相關(guān)（r=0.390，P＜0.001），且可作為評(píng)估冠脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.061，P=0.041，95%CI：1.002～1.123），由此可見本研究結(jié)論與上述研究均充分反映出non-HDL-C水平與冠心病密切相關(guān)。目前，冠心病的發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化，根據(jù)中國(guó)衛(wèi)生部流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，35～55歲年齡人群的冠心病致死率每年迅速增加[2]。從目前國(guó)內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)來(lái)看，針對(duì)于青年人群中non-HDL-C水平與冠心病之間相關(guān)性的研究甚少。

眾所周知，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展分為內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)聚集、維粥樣斑塊形成階段[1]；而non-HDL-C作為一項(xiàng)綜合的血脂指標(biāo)，它包括了所有致AS的因子[20]，VLDL-C、LDL-C、IDL-C、脂蛋白（a）以及乳糜微粒（CM）和富含TG的乳糜微粒殘余物，這些因子通過(guò)被吸附至損傷的內(nèi)膜下，然后吸附至內(nèi)膜下的脂質(zhì)如LDL-C被氧化修飾后，形成ox-LDL-C，經(jīng)過(guò)巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞，加速粥樣斑塊的形成，在形成穩(wěn)定成熟的斑塊后造成血管的狹窄甚至閉塞，促進(jìn)冠心病的發(fā)展，故相較于單種血脂水平對(duì)冠心病的影響，non-HDL-C水平更強(qiáng)。目前，大量指南及共識(shí)均表示LDL-C應(yīng)作為評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)的主要參數(shù)，并將其作為主要降脂治療目標(biāo)。但近年研究表明，non-HDL-C相比LDL-C水平在預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)中更有優(yōu)勢(shì)[21-23]，甚至指出即使嚴(yán)格控制LDL-C水平后，心血管相關(guān)事件發(fā)生率仍較高[24-26]。Kearney等[25,26]進(jìn)行一項(xiàng)納入90 056例研究對(duì)象的Meta分析，發(fā)現(xiàn)雖然通過(guò)他汀類藥物降脂治療后，LDL-C每降低1 mmol/L，主要血管相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降低21%，然而通過(guò)隨訪后發(fā)現(xiàn)在5年內(nèi)卻存在殘余風(fēng)險(xiǎn)，雖經(jīng)過(guò)降脂治療，仍有14%的患者存在心血管事件。同樣的，一項(xiàng)由Boekholdt進(jìn)行的Meta分析[27]指出應(yīng)用他汀類降脂治療的患者中，non-HDL-C比LDL-C水平更能預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究對(duì)通過(guò)ROC曲線對(duì)non-HDL-C水平預(yù)測(cè)冠脈病變嚴(yán)重程度進(jìn)行了分析，得到的最佳切點(diǎn)為138.16 mg/dl（3.58 mmol/L），對(duì)應(yīng)敏感度為79.6%，特異度為64.1%，這與OKamura等[28]的研究結(jié)果高度一致?？梢钥闯鰊on-HDL-C作為預(yù)防冠心病的一項(xiàng)重要的治療目標(biāo)，通過(guò)嚴(yán)格控制non-HDL-C水平的增高，可將冠心病風(fēng)險(xiǎn)水平降至最低。

綜上所述，non-HDL-C可以良好的反映青年冠心病人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及冠脈病變的嚴(yán)重程度，可以協(xié)助臨床工作者更加準(zhǔn)確的評(píng)估冠心病的嚴(yán)重程度，并且non-HDL-C計(jì)算簡(jiǎn)便，不增加測(cè)量成本，不需要嚴(yán)格限制在空腹條件下測(cè)定，只需初步根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)、心電圖、心肌酶學(xué)、肌鈣蛋白以及血脂水平中的non-HDL-C等指標(biāo)便可進(jìn)行初步診斷并指導(dǎo)進(jìn)一步診療計(jì)劃，從而可以對(duì)冠心病做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，為大多數(shù)患者的身心健康造福。但是non-HDL-C作為一項(xiàng)綜合指標(biāo)，包含多種血脂成分，在降脂治療方面中目標(biāo)不明確，仍需進(jìn)一步試驗(yàn)；且本研究屬于回顧性研究，樣本量不是很大，存在偏倚，不能充分的代表隨機(jī)人群情況，需要對(duì)non-HDL-C水平在冠心病作用方面進(jìn)行多中心大樣本臨床試驗(yàn)。今后會(huì)對(duì)上述提到的缺陷進(jìn)行改進(jìn)，對(duì)研究方法及相關(guān)數(shù)據(jù)等進(jìn)一步完善。